摘要：我以前讲司帕生坦时，也讲过内皮素，大家可能有印象，他是内皮素+血管紧张素双通道抑制剂，那药相当于生坦+沙坦。不过太贵了，一年要84万人民币，我国还没上市（要去美国），基本不现实。
阿曲生坦，3期临床试验成功！
IgA肾病作为我国数量最大的一种肾病，大家基本都听说过，或者自己就是IgA肾病患者，但不一定了解它的发病机制、干预靶点。
我把IgA肾病的发病机制（四重打击）、新药靶点，做成了一张图，大家可以看看：
图的右下角，就是阿曲生坦。
阿曲生坦是一种内皮素受体拮抗剂，它的治疗靶点，是发病4步中的最后一步：内皮素。
内皮素是个坏东西，会缩小肾脏出球小动脉的出口，企图憋死肾脏。而阿曲生坦就是个「扩口器」，使肾脏压力减小、寿命增长。
我以前讲司帕生坦时，也讲过内皮素，大家可能有印象，他是内皮素+血管紧张素双通道抑制剂，那药相当于生坦+沙坦。不过太贵了，一年要84万人民币，我国还没上市（要去美国），基本不现实。
在内皮素受体拮抗剂大家庭中，阿曲生坦有个亲哥哥，安立生坦，大家可能听说过，用来治疗肺动脉高压。近年来也有人用安立生坦来治疗IgA肾病，不过是属于「超适应症用药」，药监局未批准，不可能大规模应用，你让自己主管大夫用他可能会拒绝。
而这次阿曲生坦的3期试验，是需要给药监局审批的，审批上市后就可以在咱肾友中大规模普及，所以咱们重点看下。
阿曲生坦治疗IgA肾病的3期试验，叫ALIGN试验，双盲+随机+对照+跨国+地域尿蛋白分层等等我就不多唠叨了，反正就是成本很高、设计很严谨、结果很可靠之类的。
有一点我觉得这项试验很可贵的，是受试者的纳入条件：持续应用3个月的普利/沙坦类药物才行。因为这药，和普利/沙坦都会减轻肾脏压力，天生就带着「重复用药」疑虑。是不是作用重复了？如果重复了是不是就没效果/副作用大了？这得给出答案。如果受试者不用普利/沙坦，留下了改善空间，阿曲生坦很容易显效，但也就可能成为普利/沙坦的「平替」，能被替代就不珍贵了。只有让受试者用上普利/沙坦，而我在他用药已经显效之后，仍然有额外的进一步效果，那才证明是真正成功的、独一无二的、不可替代的新型药物。
经过9个月的试验后，结果显示：
相比于安慰剂组，阿曲生坦组受试者的尿蛋白降幅36.1%.
当然不是9个月才显效，6周第一次统计结果时就已经有了接近30%的降幅，后面几个月的效果是缓缓增加。
即便是应用了普利/沙坦+列净的受试者，阿曲生坦仍然能降低尿蛋白37.4%，说明它和普利/沙坦、列净都不重复（或是重复的作用很小），拥有全新的机制、独立的作用、额外的效果，总之是其他药物无法替代。
当然，阿曲生坦也替代不了其他药物。虽然新型药物「卷死」前辈也算是一种进步，但这种「me better」模式不会有特别大的出息。比如前辈延长肾脏寿命30%，新药在熟悉的同一赛道上延长肾脏寿命40%，淘汰掉老药，实际上只进步了10%，那只是小进步。真正的大进步是「first-in-class」模式，把蛋糕做大，通过全新的机制带来额外的肾脏寿命延长40%，这进步就大了4倍，称得上「大进步」。
安全性也挺好，在不良事件发生率上，阿曲生坦组为82.2%，安慰剂组为84.7%，无显著差异。
值得注意的是，阿曲生坦把血压平均降低了4mmHg，相当于半个降压药了，大多数人不会有影响，对高血压患者还是额外的好处，而血压低的人就得掂量一下了。
近几年的3期试验，都开始热衷于中期揭盲、出一个中期的尿蛋白结果，把肾功能结果留到最后再看。也是因为尿蛋白与肾脏结局的因果关系太强了，现在经过审批改革后，药监局单凭蛋白尿效果就能加速审批。当然，我们也得等全部试验完成，到时候看看肾功能结果，毕竟有一些药物刚上市时出尽风头、后续试验发现稀松平常，再牛的药物也得严谨审视。
下面看看第二个药物的进展：
非奈利酮，在肾移植、心衰人群中安全有效
我的读者里面肾移植患者并不多，但也有参考意义，肾移植前、后的致病机制基本是一样的，治疗方案也相通。
这几天举办的2025世界肾脏病大会上，公布了一项回顾性研究，共纳入28例肾移植患者，证明了非奈利酮在肾移植人群中的安全性（最关键的高血钾）与有效性（尿蛋白、肾功能改善）均表现良好。
非奈利酮，属于醛固酮拮抗剂，大家可能更熟悉他的亲哥哥螺内酯（安体舒通），能够利尿、降压、抗心衰，作为弟弟的非奈利酮当然也有这些功效。
不同的是，螺内酯和依普利酮是甾体醛固酮拮抗剂，非奈利酮是非甾体醛固酮拮抗剂（没有甾形结构）。
是亲兄弟没错，比隔壁的堂兄弟：普利/沙坦更亲。但是没有甾体，就和螺内酯有区别了。螺内酯和依普利酮这俩亲兄弟是同父同母，非奈利酮这个亲兄弟是同父异母。
非奈利酮出生晚，家中长子螺内酯已经统领家族几十年，庶出的非奈利酮明显能力更强，要完全替代哥哥尚需时日。
其实也不能说是“替代”，螺内酯几十年都在心血管领域晃悠，数次尝试进军肾病领域都失败了，毕竟他不仅升血钾，还会增大乳腺——哪个男肾友能接受呢？女肾友可能不介意增大乳腺，但也因为会扰乱月经而不愿意用。螺内酯治肾病不能说无效，只是因为副作用而基本不用。
而非奈利酮就不一样了，虽然和螺内酯是同一个爸，带有升血钾的基因；但是妈换了，没有甾体了，不仅对血钾干扰小（该研究的患者0例因副作用停药，血钾超标率仅10%——螺内酯达30%），对性激素的干扰（乳腺增生发生率0%）也没了。
去年，FINEARTS-HF试验（非奈利酮治疗心衰的3期试验）成功了，非奈利酮从此替代了大哥螺内酯的抗心衰地位。如今也在肾科攻城略地，这是他大哥从未真正涉足的领域，所以不能说是“替代”，而是确实把肾脏获益这块蛋糕做大了，和上面的阿曲生坦一样都属于「大进步」。
而且，这俩大进步，仍然不重复，俩新药都是全新的机制，互相不替代。如果是替代关系，那么实际的进步是它俩相减的差；而两个全新的机制，带来的进步是它俩相加的和：内皮素通路+醛固酮通路。
效果叠加的和有多少呢？现在还没有严谨的联用试验。根据一些小规模、不是特别严谨的研究预测，二者一共能将肾脏寿命延长3-5倍。当然，正式严谨的大规模研究还没出来，小样本的数据有翻车概率、不宜说太多，这段话就是说到这了就提了一嘴，大家就当我这段没说过。
总结：
现在的肾脏病治疗格局和发展趋势表明，多点开花的时代来了。
上个世纪那种小剂量口服不行就大剂量、大剂量不行就输液、普通输液不行就冲击的「暴力发展模式」已经过时了。对于慢性肾脏病这种多病因疾病，一个靶点的效果天花板就在这摆着，在一条路上卷生卷死，上限也就那样了。
现在不是一味地在一条路上抛弃老药、互相替代（当然现在也有，蚊子腿也是肉），而是不断地开辟新赛道、获得新功效，这样才能把各条致病通路都控制住。
我院既用西医、也用中医，既发展新方剂、也发展新的给药方式，为的就是不在上个世纪的旧机制上卷那点儿蚊子肉。
人体的肾脏本身就有自我修复机制，为啥做不到自我修复？还不是因为漏掉的致病通路太多了，修复的还没损伤的快。
阻断的致病通路足够多，那么肾脏的自我修复机制，就能带领我们实现慢性肾脏病发展从延缓、到阻断、到逆转的历史性变革。
来源：肾科石医生