摘要：随着抗反转录病毒（ARV）治疗的普及，HIV感染者的生存期显著延长，肥胖问题也逐渐凸显。肥胖不仅增加了多种健康风险，还可能通过改变药物的药代动力学特性影响治疗效果。然而，由于肥胖HIV感染者在临床试验中的代表性不足，肥胖对ARV药物暴露和疗效的具体影响尚未得到

编者按：随着抗反转录病毒（ARV）治疗的普及，HIV感染者的生存期显著延长，肥胖问题也逐渐凸显。肥胖不仅增加了多种健康风险，还可能通过改变药物的药代动力学特性影响治疗效果。然而，由于肥胖HIV感染者在临床试验中的代表性不足，肥胖对ARV药物暴露和疗效的具体影响尚未得到充分研究。近日，《临床感染病》（Clinical Infectious Diseases）发表的一项研究通过结合生理药代动力学（PBPK）模型和瑞士HIV队列研究（SHCS）的数据，深入探讨了肥胖对ARV药物暴露和病毒学反应的影响。

背景

随着生活方式的改变和抗反转录病毒（ARV）药物治疗的普及，肥胖在HIV感染者中的发生率与普通人群相似，且呈上升趋势。肥胖不仅对健康构成威胁，还可能导致药物暴露减少，从而影响治疗效果。由于肥胖HIV感染者在临床试验中代表性不足，肥胖对ARV药物暴露和反应的影响尚未得到充分评估。本研究通过结合生理药代动力学（PBPK）模型和瑞士HIV队列研究（SHCS）数据，模拟虚拟临床试验，旨在为肥胖HIV感染者的ARV剂量调整提供指导。

方法

研究团队首先通过PBPK模型，结合虚拟白人肥胖人群的生理特征等，模拟了肥胖和非肥胖人群中ARV药物的药代动力学（PK）。随后，通过SHCS的治疗药物监测（TDM）数据（包括利托那韦、达芦那韦/利托那韦、依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林、多拉韦林、多替拉韦、比克替拉韦、拉替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦）验证了模型在肥胖人群中的预测性能，并将其应用于不同肥胖程度（体重指数[BMI]：30～35、35～40、40～50和50～60 kg/m²）的虚拟人群中，以预测ARV药物的PK变化。最后，通过分析SHCS中肥胖和非肥胖HIV感染者的病毒载量与TDM数据，评估肥胖对药物反应的临床相关性。

研究涵盖了不同类别的ARV药物，包括蛋白酶抑制剂（PI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）、整合酶抑制剂（INSTI）和核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）。研究团队通过模拟不同BMI的患者群体，分析了肥胖对药物暴露的影响，并计算了低于临床目标阈值的HIV感染者比例，以及其中病毒载量＞50 copies/mL的感染者比例。

结果
临床数据与模型验证

PBPK模型预测肥胖与非肥胖人群的PK参数（如Cmax、AUCt、Cτ）表现良好，大部分预测值在观察数据的1.5倍范围内。

△非肥胖和肥胖人群中各ARV药物的观察和预测PK参数

PI：PBPK模型正确预测了利托那韦（100 mg QD）和达芦那韦/利托那韦（800/100 mg QD）在肥胖和非肥胖人群中的PK，预测值与观察到的临床数据相差在1.5倍以内。大多数TDM数据点都在预测值的90%范围内。该模型预测，BMI为30～42 kg/m²时，达芦那韦/利托那韦的AUCt将下降14%，而Cτ保持不变，这与观察到的数据一致。

△利托那韦和达芦那韦/利托那韦在非肥胖和肥胖人群中的分析数据

NNRTI：依非韦伦（600 mg QD）、依曲韦林（200 mg BID）、利匹韦林（25 mg QD）和多拉韦林（100 mg QD）的预测结果大多在观察数据的1.25倍以内。模型能够捕捉到非肥胖和肥胖人群的变异性（下图C-H），但依非韦伦除外，其观察到的变异性预测不足（下图A-B）。

△依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林和多拉韦林在非肥胖和肥胖人群中的分析数据

INSTI：模型正确预测了多替拉韦（50 mg QD）、比克替拉韦（50 mg QD）和拉替拉韦（400 mg BID）的PK。由于观察到的比克替拉韦和拉替拉韦数据点有限，因此无法对肥胖和非肥胖者进行比较。模型很好地捕捉到了多替拉韦（下图A-B）和比克替拉韦（下图C-D）的人群变异性，而对拉替拉韦的预测不足（下图E-F）。

△多替拉韦、比克替拉韦和拉替拉韦在非肥胖和肥胖人群中的分析数据

NRTI：PBPK 模型很好地预测了经肾脏消除的药物恩曲他滨（200 mg QD）和替诺福韦（300 mg QD）的PK。对于恩曲他滨，平均预测值与平均观察数据一致；然而，模型并没有完全捕捉到群体变异性（下图A-B）。对于替诺福韦，观察到的浓度-时间曲线与模拟的浓度-时间曲线的直观对比是良好的，所有PK参数计算出的极小的折叠误差也进一步证实了这一点（下图C-D）。

△恩曲他滨和替诺福韦在非肥胖和肥胖人群中的分析数据

ARV药物在不同肥胖程度人群中的PK变化及其临床相关性

在6项虚拟临床试验中研究了肥胖对评估的ARV药物PK的影响，每项试验都侧重于不同的BMI类别。随着BMI升高，ARV药物的暴露量（AUCt、Cmax）普遍下降，而Cτ受影响较小。

△不同BMI类别的预测PK参数变化

研究计算了低于ARV药物临床疗效目标阈值的虚拟人群比例。结果显示，依曲韦林和利匹韦林受影响最大，尤其是在BMI＞40 kg/m²的人群中，其谷浓度低于临床目标阈值比例较高（58%和24%）。多替拉韦、达芦那韦/利托那韦的Cτ在各类肥胖人群中保持稳定。

△不同BMI类别预测血浆浓度低于谷疗效目标阈值的虚拟人群比例

此外，研究通过比较病毒载量＞50 copies/mL的肥胖人群与非肥胖人群的比例，评估了PK变化的临床相关性。结果显示，SHCS中肥胖HIV感染者未达到病毒抑制的比例并不比非肥胖者高。

△ARV药物浓度低于疗效目标阈值且病毒载量高于50 copies/mL的SHCS参与者比例

结论

尽管肥胖降低了ARV药物的暴露量，但大多数药物的谷浓度仍保持在目标阈值之上，除了在严重肥胖HIV感染者中使用的依曲韦林和利匹韦林，建议对此类人群进行TDM。研究表明，标准剂量的ARV药物适用于肥胖的HIV感染者，包括服用某些一线ARV药物后体重大幅增加的人。

▌参考文献：

Berton M, Bettonte S, Stader F, et al. Antiretroviral Drug Exposure and Response in Obese and Morbidly Obese People With Human Immunodeficiency Virus (HIV): A Study Combining Modelling and Swiss HIV Cohort Data. Clin Infect Dis. 2024;78(1):98-110. doi:10.1093/cid/ciad495

来源：飞哥聊健康