摘要：人类皮肤微生物群的分类和功能表征需要全面的参考基因组。在此，本研究通过整合 739 个新测序样本、2520 个已发表样本以及两个已发布的微生物基因组目录，建立了人类皮肤微生物组基因组（HSMG）和蛋白质（HSMP）目录。HSMG 涵盖 3547 种原核生物，其

人类皮肤微生物组参考目录及高原地区成年人的皮肤微生物图谱

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研究论文

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iMetaOmics在线发表了题为“

”的文章。

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● 第一作者：刘祎、李志明

● 通讯作者：潘炜华（panweihua9@sina.com）、聂超（niechao@genomics.cn）、方文捷（fangwenjie1990@126.com）、李志明（lizhiming@genomics.cn）

● 主要单位：

亮 点

● 未知的皮肤微生物组物种：揭示了大量未被表征的原核生物物种和微生物蛋白，为功能探索开辟了新途径;

● 高海拔对皮肤微生物组的影响：不同海拔的居民表现出受环境影响的独特皮肤微生物组特征;

● 皮肤微生物群的生物地理塑造：皮肤微生物群在干性和油性皮肤环境之间存在显著差异，并且紫外线暴露对皮肤微生物群有进一步影响；

● 微生物组 - 宿主相互作用：皮肤微生物组与宿主表型（如年龄、性别和使用防晒霜的习惯）相关，为个性化皮肤病学方法提供了依据。

摘 要

人类皮肤微生物群的分类和功能表征需要全面的参考基因组。在此，本研究通过整合 739 个新测序样本、2520 个已发表样本以及两个已发布的微生物基因组目录，建立了人类皮肤微生物组基因组（HSMG）和蛋白质（HSMP）目录。HSMG 涵盖 3547 种原核生物，其中 1556 种（43.87%）尚未被鉴定；HSMP 包含 39,283,339 个非冗余蛋白质，其中 64.8% 的特征尚不明确。以 HSMG 为参考，确定了高原地区成年人皮肤微生物组的独特特征和生物地理特性，揭示了油性皮肤和干性皮肤之间的显著差异，在 3547 种推测的原核生物中有 1784 种表现出相当大的差异。此外，研究发现宿主特征、护肤习惯和日常光照习惯会影响皮肤微生物组。这项工作拓展了对未培养皮肤细菌多样性的认知，并对高原环境下的人类皮肤微生物组进行了全面表征。

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全文解读

引 言

人类皮肤是一个复杂多样的生态系统，也是细菌、真菌和病毒栖息的家园。这些微生物在维持皮肤屏障、保证机体健康方面发挥着关键作用。以往对皮肤微生物组的研究受到测序低分辨率和样本量小的限制。虽然一些研究比较了不同环境的皮肤微生物群和时间稳定性，但构建全面皮肤参考数据库的工作仍未完成。因此，对皮肤微生物群的遗传和功能多样性的理解远远落后于肠道微生物群。

微生物在极端环境中的生存挑战，深刻反映了其与宿主间的复杂互作关系。以高海拔地区为例，强烈的紫外线辐射、低氧环境和剧烈温度波动构成独特的生存压力：长期暴露不仅导致皮肤屏障功能受损、加速光老化进程，更显著增加了皮肤疾病的易感性。值得注意的是，皮肤微生物群的紊乱已被证实与痤疮、特应性皮炎、鳞癌、黑色素瘤等皮肤疾病密切相关。

高原环境的持续作用（在高海拔地区长时间停留）还引发系统性生理改变，包括血小板计数减少以及基因和蛋白质表达的改变。这些分子层面的适应性改变可能与皮肤微生物组的动态演化形成联动机制，共同塑造宿主的环境响应模式。然而当前研究对高原人群皮肤微生物组的组成特征、功能多样性及其与宿主生理互作的分子机制，仍缺乏系统性解析。

本研究整合了 700 个新测序样本、2520 个来自人类微生物组计划（HMP）的公开样本以及来自中国两项皮肤微生物组研究、一项新加坡研究和一项意大利研究的数据集，构建了全面的人类皮肤微生物基因组（HSMG）和蛋白质（HSMP）目录。研究还纳入了两个皮肤相关原核生物宏基因组组装基因目录，分别包含 622 和 813 个物种。HSMG 目录包含了3547 种原核生物，跨越22个门，其中 43.92% 为新鉴定物种。HSMP目录收录了39,283,339 个非冗余蛋白质，其中64.8% 缺乏功能注释。相较于肠道、口腔及阴道微生物组，皮肤微生物组展现出显著更高的潜在功能复杂性。基于HSMG参考数据库，系统解析了高原成年人群皮肤微生物组的结构特征。此外，研究了高原成年人不同皮肤环境下的独特微生物特征，并探讨了各种宿主特征和生活方式因素对皮肤微生物组的影响。

结果

广泛的皮肤微生物组数据源

为了研究长期生活在高海拔地区环境条件对皮肤微生物组的影响，从中国西藏拉萨海拔 3656 米处的 88 个人身上收集了 350 份皮肤样本。参与者年龄在 18 岁至 56 岁之间。其中，36 人从未离开过拉萨，其余参与者在该市居住至少 3 个月。为了表征高海拔人群皮肤微生物组的特征，构建了一个低海拔人群队列作为对照组（平原成年人）。该组包括来自中国广东深圳的 88 名成年人，深圳的平均海拔在 70 米至 120 米之间。这些人在过去 3 个月内没有离开过深圳，年龄在 23 岁至 49 岁之间。

皮肤样本从代表两种不同皮肤环境的四个解剖部位采集：脸颊（CK）和鼻子（NS）代表油性皮肤，掌侧前臂（VF）和肚脐周围区域（AN）代表干性皮肤。对样本进行深度鸟枪法宏基因组测序，共产生 150 对末端（PE）读数和 20 Tb 的高质量数据（表 S1）。同时，研究者还记录了其他数据，包括年龄、性别、种族、到达高原的时间、每日日照时间和护肤品使用情况（表 S2）。为了解决潜在的混杂因素，扩展了人口统计学和环境分析，不仅包括年龄、性别和身体质量指数（BMI），还包括日照时长、受教育年限、洗脸频率、洗澡频率和防晒习惯。研究结果表明，两组在这些方面没有显著差异（p > 0.05，表 S4）。

为了构建 HSMP 目录和 HSMG 参考目录，纳入了来自中国上海的未发表皮肤微生物组宏基因组数据集（32.6 Tb 高质量数据）和公开可用的宏基因组数据（表 S3）。这些样本涵盖了不同年龄段（18 - 64 岁），包括 61.48% 的女性和 38.52% 的男性参与者。这些样本涵盖了 18 个身体部位的三种皮肤状况（油性、湿性和干性）。

重建源自人类皮肤的 3547 种原核生物

本研究采用单样本组装策略，从所有样本中共重建了 117,370 个细菌和古菌基因组。运用 CheckM 软件对这些基因组的完整性和污染情况进行评估。依据 MIMAG 标准，此次分析产生了 4628 个高质量（HQ）基因组（完整性≥90%，污染率≤5%）以及 11,367 个中等质量（MQ）基因组（完整性≥50%，污染率≤10%）（图 S1 和表 S5）。为全面刻画皮肤微生物组特征，本研究将重建的基因组与源自已建立的皮肤微生物基因组目录（SMGC）和统一人类皮肤基因组（UHSG）的分离基因组相结合。通过对 15,995 个皮肤微生物基因组进行去冗余处理，鉴定出 2579 个基因组簇。从每个簇中选取一个代表性基因组，形成了一个包含 2579 个代表性物种的目录（表 S6）。

接下来，本研究还整合了来自 SMGC 的 5779 个组装基因组以及来自 UHSG 的 622 个代表性基因组，构建出一个包含 3561 个基因组簇的目录（表 S6）。先前研究表明，许多从宏基因组数据组装而来的细菌基因组严重受到人类 DNA 序列的污染。为解决这一问题，采用一套流程将 3561 个组装的细菌基因组转换为 100bp 的 FASTQ 数据，并将其与人基因组（hg38）进行比对。此步骤排除了 14 个细菌基因组，这些基因组中超过 10% 的 FASTQ 数据可映射到人基因组上（表 S6）。

HMSG 目录中的代表性基因组大小范围在 0.39 至 12.06 Mbp 之间（平均为 2.56 Mbp），G + C 含量范围从 23.7% 至 75.4%（平均为 51.9%）（表 S7）。本研究利用相关分类工具包（GTDB-Tk）工具对 3547 个代表性基因组（HSMG，图 1A）进行系统发育分类，结果显示 1558 个代表性基因组（43.92%）是新的，在 GTDB 数据库中不存在。其中，有 3 个基因组被鉴定为古菌，一个高质量基因组注释为Natronococcus amylolyticus，另外两个中等质量的古菌基因组属于热变形菌门（Thermoproteota）内未确定的物种（表 S7）。其余基因组被归类为细菌，包括 1327 个高质量（37.41%）和 2217 个中等质量（62.5%）基因组。

图1. 人类皮肤参考细菌基因组和未分类细菌基因组的系统发育

(A) 基于最大似然法构建的系统发育树，包含来自人类皮肤的 3544 个代表性细菌基因组。进化枝的外圈代表基于基因组分类数据库（GTDB）分类的门注释。宏基因组组装基因组单元（MAGs）按已知物种水平的分类（第 1 层）、宏基因组组装基因组（MAG）质量控制信息（第 2 层）进行注释，柱状图表示基因组大小（第 3 层）。第 3 层中的数字对应该门内代表性基因组的数量和比例。(B) 展示了门水平上未分类代表性细菌基因组的比例。柱状图上的数字表示门水平上未分类和已分类代表性细菌基因组的数量。(C) 维恩图展示了新采集样本组装得到的中高质量 MAGs 与皮肤微生物基因组目录（SMGC）和统一人类皮肤基因组（UHSG）中的代表性基因组的比较结果。

研究分析发现，新目录包含 1558 种此前未在 GTDB 中编目的细菌物种，占目录条目的 43.87%（图 1A）。这些物种主要存在于研究较少的门类中，突显了该目录在填补现有微生物分类学空白方面的作用。未分类的基因组主要存在于人类共生微生物中数量最多的四个门，即变形菌门（16.8%）、放线菌门（7.41%）、厚壁菌门（7.08%）和拟杆菌门（4.93%）（图 1A、B）。在变形菌门中，鞘脂单胞菌目是数量最多的未分类类群，其特点是具有多样化的生理特征和产生类胡萝卜素色素的能力（图 S2）。此外，在几个常见的与皮肤相关的目中也鉴定出了未分类细菌，包括假单胞菌目、放线菌目、葡萄球菌目、乳杆菌目、拟杆菌目和黄杆菌目（图 1B、图 S2）。最终构建的 HSMG 目录由 3547 个基因组簇组成，其中包括 2004 个在以往研究中未被识别的代表性基因组（图 1C）。这些发现体现出该目录作为识别新微生物资源的价值，为后续皮肤细菌的功能研究提供了参考。

HSMP 目录揭示皮肤微生物组巨大的功能潜力和蛋白质多样性

与 16S rRNA 测序相比，宏基因组学能够进行更准确的分类学分析，并通过利用基因组信息预测潜在功能。本研究对已发表的和新收集的皮肤宏基因组数据中的重叠群进行组装（表 S3），并预测其蛋白质编码基因，共得到 166,735,477 条蛋白质序列，其中包括 130,640,740 条（78.4%）全长蛋白质序列。这些序列按照 50%（HSMP - 50）、90%（HSMP - 90）和 95%（HSMP - 95）三个层次氨基酸一致性水平进行聚类，生成了 3900 万到 6400 万个蛋白质簇（图 2A）。值得注意的是，HSMP - 95 和 HSMP - 90 簇的数量随着样本数量的增加而稳步上升，而 HSMP - 50 簇的数量则达到了饱和点（图 2A）。

图2. 人类皮肤微生物组的功能多样性显著高于其他部位

(A) 稀释曲线展示了从不同样本量中获得的蛋白质簇数量。不同颜色的点代表不同的氨基酸一致性（50%、90% 和 95%）。(B) 维恩图描绘了在氨基酸一致性为 50% 时，皮肤微生物组与肠道、口腔和阴道微生物组中共享及独特的蛋白质簇数量。(C) 对氨基酸一致性为 50% 聚类的统一人类皮肤微生物组蛋白质进行同源蛋白簇（COG）功能注释，结果显示，在 50% 氨基酸一致性下聚类的人类皮肤微生物组蛋白质序列（HSMP - 50）中有 64.8% 特征尚不明确。UHGP - 50，指在 50% 氨基酸一致性下聚类的统一人类胃肠道蛋白质；eHOMD - 50，指在 50% 氨基酸一致性下聚类的扩展人类口腔微生物组数据库；VIRGO - 50，指在 50% 氨基酸一致性下聚类的阴道非冗余基因目录。

为评估 HSMP 目录的独特性，分别将其与现有的人类肠道微生物组目录（UHGP）、口腔微生物组目录（eHOMD）和阴道微生物组目录（VIRGO）在 50% 氨基酸一致性水平下进行比较。将 HSMP - 50 与这些数据合并后，分别得到了包含 4170 万、3939 万和 3942 万个蛋白质簇的组合数据集，重叠部分分别为 221 万、63 万和 46 万条序列（图 2B）。这些结果表明，与人类其他器官相关的微生物组相比，皮肤微生物组具有显著更高的潜在功能复杂性。

接下来，本研究试图使用 “基因进化谱系：非监督同源物组”（eggNOG）对 HSMP - 50 内的功能多样性进行注释。分析显示，HSMP - 50 中的蛋白质有 64.8% 特征尚不明确，其中 56% 与任何数据库均无匹配，另有 8.8% 与功能未知的同源蛋白质簇（COG）相匹配（图 2C）。这表明皮肤微生物组中存在大量未被探索的功能领域。在已明确特征的蛋白质中，占比最高的类别与氨基酸转运和代谢、细胞壁 / 细胞膜 / 包膜生物合成以及复制 / 重组 / 修复相关。

综上所述，研究结果表明，皮肤微生物群含有大量的未知物种，这些物种可能具有关键的代谢作用，但仍有待在实验室条件下进行培养和功能表征。

高原地区成年人皮肤微生物组的特殊性

以新创建的 HSMG 和 HSMP 目录作为参考框架，对生活在高海拔高原地区和低海拔平原地区的成年人的皮肤微生物组进行了详细的比较分析。具体而言，分析了高原地区成年人（拉萨，n = 88）和平原地区成年人（深圳，n = 88）脸颊（CK）的微生物组。通过将宏基因组测序数据与人基因组（hg38）进行比对，观察到高原组中人类 DNA 的读数显著高于平原组（图 S3， Wilcox 检验，p

接下来，比较了高原组和平原组之间的微生物多样性和微生物组群落结构。高原地区成年人脸颊部位的微生物组 α 多样性低于平原地区成年人，尽管这种差异不具有统计学意义（图 S4A，Wilcox 检验，p> 0.05）。然而，β 多样性分析显示，高原地区成年人的微生物组群落结构变异显著更高（图 S4B，Wilcox 检验，pp

主坐标分析（PCoA）表明，平原地区和高原地区成年人的细菌群落明显分离（图 3A，PERMANOVA，pS. auricularis、S. equorum、S. massiliensis 和 S. saprophyticus）和气球菌属（A. sp002440555、A. urinaeequi 和 A. viridans_C）等物种在高原组中显著富集（图 3C、F 和图 S6）。其他富集的属包括放线菌属（A. oris和A. sp002999235）、棒状杆菌属物种（C. suicordis、C. afermentans、C. lipophilum、C. lujinxingii、C. sp001815935、C. variabile 和 C. wankanglinii）以及不动杆菌属物种（A. johnsonii、A. fasciculus、A.sp002165255 和A. albensis）（图 S6）。相反，高原组中减少的门包括变形菌门（Proteobacteria）、螺旋体门（Spirochaetota）、拟杆菌门（Bacteroidota）和疣微菌门（Verrucomicroiota）（图 3B）。变形菌门中减少的特定属包括寡氧单胞菌属（S. hibiscicola 和 S. maltophilia）、假单胞菌属（P. B oryzihabitans、P. asiatica、P. ceruminis、P. juntendi、P. palmensis、P. vlassakiae 和 P. alcaligenes_A）和鞘氨醇单胞菌属（S. paucimobilis 和 S. sp004341505）（图 3D、E 和图 S6）。

图3. 高原地区成年人面部皮肤微生物特征

脸颊微生物群的 KEGG 功能分析显示，两组之间存在显著差异（图 S7A，PERMANOVA 检验，p

这些研究结果共同揭示了高原地区成年人与低海拔平原地区成年人相比，其皮肤微生物组具有明显不同的特征和功能适应性。高原地区个体的皮肤微生物组呈现出独特的细菌群落结构，包括厚壁菌门和异常球菌 - 栖热菌门的富集以及变形菌门的减少，同时功能上更倾向于转运系统和营养获取途径，这反映了对高海拔环境的适应。

生物地理学塑造高原地区成人皮肤微生物物种和功能多样性

尽管先前的研究已经报道了不同身体部位皮肤微生物群的差异，但高海拔环境的紫外线暴露特征可能会加剧不同暴露水平的皮肤区域之间皮肤微生物群的这些差异。研究发现，与干性皮肤（掌侧前臂 VF 和肚脐周围区域 AN）相比，油性丰富的皮肤部位（脸颊 CK 和鼻子 NS）的人类来源 DNA 读数显著增加，高质量测序读数显著减少（图 S8）。油性丰富的皮肤微生物群的 α 多样性（Wilcoxon 检验，ppp

图4. 高原地区成年人不同皮肤环境的特征

(A) 基于脸颊（CK）、鼻子（NS）、掌侧前臂（VF）和肚脐周围（AN）皮肤微生物物种的香农多样性箱线图（*ppp

主坐标分析表明，干性皮肤和油性丰富的皮肤环境之间的微生物组存在显著差异（图 4B）。在 3547 种推测的原核生物中，有 1784 种在这四个皮肤部位的丰度存在显著差异（表 S9，校正 pPsychrobacter、Acinetobacter 和Brevundimonas等属在干性皮肤环境中富集，而奥斯陆莫拉菌在油性丰富的环境中富集（图 4C 和表 S9）。

更重要的是，暴露于紫外线辐射的掌侧前臂（VF）和免受紫外线照射的肚脐周围区域（AN）的皮肤微生物群存在明显差异。具体而言，Stenotrophomonas、Rothia、Micrococcus、Actinomyces、Klebsiella、Neisseria、Brevundimonas 和 Veillonella等属在内肘部富集。相反，Peptoniphilus、Anaerococcus、Staphylococcus和 Porphyromonas在肚脐周围富集（图 4C）。当将这些发现与高原地区和平原地区成年人之间的差异进行比较时，确定了几种分类群作为适应紫外线照射的重叠标记。在暴露于紫外线的掌侧前臂和高原环境中均富集的分类群包括微杆菌科的成员，如海洋微杆菌、微球菌属和罗氏菌属；格氏放线菌和口腔放线菌；以及诸如Corynebacterium suicordis、Pauljensenia sp000185285、Pantoea agglomerans、Acinetobacter albensis、Acinetobacter fasciculus和Stenotrophomonassp003484865等物种（图 4D）。

为了更好地理解高原地区成年人皮肤微生物群的功能意义，分析了不同皮肤环境中微生物群落的功能模块概况。分析显示，干性皮肤和油性丰富的皮肤环境之间存在显著的功能差异，特别是在与碳水化合物和脂质代谢、氨基酸代谢以及维生素生物合成相关的途径中（图 S12A）。例如，O - 聚糖生物合成和肌醇磷酸代谢途径在油性丰富的环境中富集，而包括泛酸（维生素 B5）、吡哆醛（维生素 B6）和四氢叶酸在内的维生素生物合成途径，以及苯丙氨酸和赖氨酸的氨基酸代谢途径和褪黑素生物合成途径在干性环境中更为丰富（图 S12B 和表 S10）。此外，还发现磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱生物合成途径在干性环境中也富集（图 S1 和表 S10）。这些发现表明，皮肤微生物群在不同环境条件下具有不同的功能适应性。

综上所述，这些发现揭示了包括紫外线照射、皮脂分泌和湿度水平在内的环境因素，驱动了不同皮肤区域独特的微生物组成、多样性和功能特征。干性皮肤和油性丰富的皮肤环境之间，以及暴露于紫外线和免受紫外线照射的部位之间的差异，突显了特定分类群和代谢途径在应对不同皮肤条件时的适应性作用。

高原地区成人皮肤微生物中与宿主特征相关的生物标志物

随后，探究了微生物特征与 15 种宿主和环境因素之间的关联，这些因素包括宿主皮肤类型、日照时长、防晒霜使用情况以及在高原地区居住的时间（表 S2）。这些因素分别解释了脸颊（CK）、鼻子（NS）、掌侧前臂（VF）和肚脐周围（AN）组中微生物组成变异性的 14.7%、19%、20.5% 和 20.7%（图 5A）。其中，年龄和在高原地区居住的时间显著影响油性皮肤微生物群，而 15 个变量中有 10 个与干性皮肤区域的微生物变化存在显著关联（图 5A）。

图5. 高原地区成年人皮肤微生物群与宿主表型的关联

(A) 不同皮肤部位中，能显著解释皮肤微生物群变异（R²）的表型效应量（pppp

在脸颊（CK）、鼻子（NS）、掌侧前臂（VF）和肚脐周围（AN）区域分别鉴定出 740、1347、1725 和 3033 种表型 - 微生物群关联（表 S11）。关键和核心微生物，包括棒状杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、莫拉菌属和卟啉单胞菌属，与这些因素的关联最为紧密（图 5B 和表 S11）。棒状杆菌菌株因具有维持正常皮肤 pH 值和防止有害细菌过度生长的作用而闻名，在所有四个区域中，它与 10 种表型因素均呈现显著关联（图 5B - E，p 0.3）。在干性皮肤区域，与油性区域相比，棒状杆菌与在高原居住的时间呈现更强的正相关，这表明其在皮肤微生物组中可能具有重要意义（图 5B）。此外，其他细菌，包括Amaricoccus、Paracoccus、 Qipengyuania、Sandaracinobacter和Sphingomonas，在干性皮肤区域与在高原居住的时间也呈现出更强的正相关（图 5B）。

生活方式因素，如每日洗澡频率和使用防晒霜的习惯，对不同皮肤区域的微生物组产生不同影响。研究发现，短杆菌属、库克菌属和棒状杆菌属在四个部位与这些因素呈负相关，而不动杆菌属则呈现显著正相关（图 5B）。

本研究还观察到，一些细菌在油性和干性皮肤环境中呈现不同模式。例如，假单胞菌属在干性区域与使用防晒霜和洗澡频率呈正相关，但在油性区域呈负相关。在掌侧前臂（VF）和肚脐周围（AN）部位，每日洗澡频率与Sphingopyxis、 Sphingomonas、Sandaracinobacter、Qipengyuania、 Paracoccus和Amaricoccus呈正相关。在鼻子（NS）部位，对于防晒习惯这一因素也观察到类似关联。尽管有这些观察结果，但这些生活方式因素与微生物群变异性之间的潜在机制仍不明确。

性别特异性比较显示，女性的不动杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属物种富集，而男性的棒状杆菌属、丙酸杆菌属、异常球菌属和橘色杆菌属物种富集（图 5D）。此外，离开过高原的个体棒状杆菌属、双歧杆菌属和鞘氨醇单胞菌属富集，而从未离开过高原的个体丙酸杆菌属和异常球菌属富集（图 5E）。

综上所述，这些发现突显了环境、生活方式和人口统计学因素在塑造皮肤微生物群组成和变异性方面的复杂相互作用，在干性和油性皮肤区域观察到了不同的微生物关联。

讨 论

当前，全球范围内对皮肤微生物组的研究显著增加，涵盖了健康个体的各个生命阶段和患病人群。然而，对特定人群的进一步细化研究仍是该领域未来调查的重点。高海拔地区强紫外线辐射、低氧等极端气候条件可能会对皮肤微生物群产生影响进而诱发或加重皮肤病。为深入探索特殊地区健康人群皮肤微生物群的多样性，本项研究首先整合了 2520 个已发表样本和 700 个新测序样本，构建了一个全面的人类皮肤微生物组基因组（HSMG）目录，涵盖超过 3547 种原核生物，以及一个包含 39,283,339 个非冗余蛋白质的人类皮肤微生物组蛋白质（HSMP）目录。与现有皮肤微生物基因目录（SMGC）和统一人类皮肤基因组 （UHSG）相比，本研究在样本多样性方面具有显著优势：纳入了来自多个国家不同地理区域和环境背景的样本，这无疑为人类皮肤微生物研究建立了非常有价值的参考图谱。

在完善分类学和系统发育框架后，本研究发现 43.92%（1558 个）的代表性基因组，主要在变形菌门、放线菌门、厚壁菌门和拟杆菌门内，仍未得到充分表征。此外，HSMP 目录显示，39,283,339 个非冗余蛋白质中有 64.8%（50% 氨基酸一致性）特征尚不明确，挑战在于阐明这些蛋白质的功能，并理解它们对皮肤健康和疾病的影响。这一方面强调了未来技术进步的必要性，例如更高效的基因编辑工具和更精细的代谢分析技术，这将有助于揭示这些神秘蛋白质的作用。

人体的不同解剖部位都可能存在着微生物，为人熟知的有肠道、口腔、呼吸道、泌尿生殖道等几大微生物群落。鉴于皮肤作为人体最大的器官以及接触外部环境的主要部位，也是无数微生物的重要生态栖息地。本研究还将几个常见微生物群进行了比较，结果发现皮肤微生物群的遗传多样性与其他解剖部位相比存在显著差异。具体而言，皮肤微生物群的遗传多样性比肠道高 8.36 倍，比口腔高 52.98 倍，比阴道高 66.18 倍。有趣的是，在这样巨大差异的背景下，某些皮肤微生物却表现出高度的保守性，与口腔有大量重叠（85%）。此外，微生物组成分别有 77.62% 和 46.95% 源自阴道和肠道。推测皮肤微生物群的微生物基因高度多样性可归因于两个主要因素：首先，除了细菌，皮肤表面存在的真菌和病毒种类更多；其次，皮肤表面环境的复杂性明显高于其他部位，可大致分为油性、干性、湿性和足部区域，每个部位都存在不同的微生物群落。

上述结果无疑拓展了宏基因组测序手段下未被培养的皮肤微生物群的丰富度。更重要的是，本研究还系统揭示了高原地区成年人的皮肤微生物组特征。结果表明，与平原地区成年人相比，高原地区成年人脸颊微生物组的 α 多样性较低，β 多样性较高，这与先前研究结论相似。已知微生物群落的动态变化深受环境选择过程的影响，导致不同原核生物栖息地存在不同的特化或环境选择机制，这些过程最终体现在分类多样性和群落组成的变化上。据此推测，紫外线辐射是塑造皮肤微生物组的一个重要环境因素，高原环境的高紫外线辐射水平会影响皮肤微生物群的组成和功能。研究揭示了显著的微生物丰度的变化，高原地区成年人皮肤中厚壁菌门和异常球菌 - 栖热菌门增加，而变形菌门、螺旋体门、拟杆菌门和疣微菌门减少。此外，结合同一志愿者皮肤部位不同紫外线暴露位点，还观察到几种物种相对丰度的变化，包括Microbacterium maritypicum、 Actinomyces gerencseriae、Actinomyces oris、Corynebacterium suicordis、Pantoea agglomerans、 Acinetobacter albensis、Acinetobacter fasciculus、 Anaerococcus hydrogenalis和Anaerococcus vaginalis。紫外线辐射可对微生物 DNA 造成直接和间接损伤，这可能导致微生物群落结构的变化。它还会影响宿主的皮肤细胞，进而影响皮肤上的微生物栖息地。未来聚焦于紫外线辐射影响皮肤微生物组具体机制的研究，或许会为高紫外线环境下的皮肤健康管理带来新方向。

另外，本研究还初步探索了宿主特征、护肤习惯和日常光照习惯如何塑造皮肤微生物组。这些结果对个性化护肤和制定合理疾病防治策略具有重要价值，进而指导人们改善皮肤健康状况。此外，理解这些关系还能阐明皮肤微生物群在宿主免疫和屏障功能中的潜在作用，以及它与人体其他系统的相互作用。

这项研究通过建立全面的微生物基因组和蛋白质目录，标志着在了解健康成人皮肤微生物组方面取得了重大进展。虽然主要关注紫外线辐射和海拔的影响，但其他环境因素的干扰仍存在，如空气污染、相对湿度，这些变量已知与紫外线辐射和海拔协同作用，显著影响不同微生物的生存和生长。特别是季节变化，会导致皮肤微生物组的显著波动，因为温度和湿度的变化会改变皮肤屏障和微生物栖息地。本研究通过确保样本采集、处理和测序过程中的方法一致性，解决了潜在的批次效应。这种方法最大限度地减少了通常由地理和程序差异引起的混杂因素，从而增强了对高原和平原地区比较分析的可靠性。然而，尽管采取了这些措施，每个环境的特定内在差异仍可能影响研究结果。未来的研究应全面考虑这些因素，包括更深入地考虑季节动态，以更深入地了解它们对皮肤微生物组的综合影响。这种方法将有助于阐明微生物多样性和功能的时间模式，这对于开发在不同环境条件和一年中不同时间都有效的靶向干预措施至关重要。

此外，尽管研究结果突出了宿主特征和生活方式对皮肤微生物组的塑造作用，但由于研究设计和数据集的限制，尚未能深入解析免疫应答机制、遗传背景等关键宿主-微生物相互作用环节。此外，当前研究样本主要来自特定城市区域，这可能影响结论在更广泛平原地区人群的普适性。未来研究应重点突破两方面：一方面需拓展采样地域范围，涵盖不同气候带、生活习惯的多样化群体，以验证现有规律的环境适应性；另一方面需建立代际追踪队列，系统解析宿主遗传与微生物组的动态互作网络。这些深化研究不仅能提升理论体系的完整性，更能为精准医疗、精细护肤提供科学支撑。

结 论

本研究的 HSMG 和 HSMP 目录突显了皮肤微生物组对高海拔条件的敏感性，这对微生物适应和宿主健康具有重要意义。未来的研究必须关注环境因素和宿主 - 微生物动态，特别是需要对 “微生物暗物质” 进行功能表征。该研究的范围受到地理限制，且缺乏深入的相互作用分析，需要更广泛的研究以提高适用性。研究结果表明，针对高海拔地区皮肤健康需要量身定制干预措施，并强调了进一步探索微生物组在特殊环境中作用的必要性。

方 法

关于受试者招募与采样、DNA提取和样本测序、宏基因组数据的处理和从头组装、分箱和质量评估、分类学分析及功能注释的详细方法可参见原文。

代码和数据可用性

支持这项研究结果的数据在 CNGBdb 中公开提供，https://db.cngb.org/，参考编号 CNP0003934。宏基因组鸟枪法测序数据、组装的基因组和注释信息已存入 CNGB 序列档案 （CNSA;https://db.cngb.org/cnsa/)的入藏号 CNP0003934。本研究的数据预处理、基因组、功能分析和统计脚本可在 https://github.com/lizhiming11/HSMG 获得。

引文格式：

Wei Liu, Zhiming Li, Wenjie Fang, Chao Nie, Weihua Pan. 2025. “A human skin microbiome reference catalog and the skin microbial landscape of plateau adults.” iMetaOmics2: e70000. https://doi.org/10.1002/imo2.70000.

作者简介

刘祎（第一作者）

● 医师，硕士。

● 研究方向为病原真菌的致病机制及皮肤肿瘤的新型防治手段，以第一作者在SCI及核心期刊发表论文数篇，参与多项国家自然科学基金项目。

李志明（第一/通讯）

● 华大生命科学研究院-生物信息副研究员。

● 研究方向为宏基因组和多组学，已在Microbiome、Advanced Science、Molecular psychiatry、Aging cell等期刊发表学术论文。

方文捷（通讯作者）

● 军队高层次科技创新人才，海军优秀文职科技人才，上海市“医苑新星”，上海市扬帆计划。

● 任中华医学会皮肤病分会真菌学组秘书及委员，世界华人医学真菌学会秘书长。以第一/通讯作者发表SCI论著21篇，最高IF=40.2，H-index=21，主编论著5部，参编国家教材3部，持有专利50项（海外专利2项），第一发明人专利转化1项，主持国自然、国家重点研发计划课题等12项。以主要完成人获教育部科技进步一等奖（4）、华夏科技进步一等奖（5）、河北省科技进步三等奖（4）。

聂超（通讯作者）

● 博士，研究员。

● 现任深圳华大生命科学精准健康研究所主任科学家，同时担任深圳市认知与基因研究重点实验室副主任。中国遗传学会衰老遗传学分会委员。一直从事大人群基因组学、多组学、健康与衰老研究，主持或参与中国慢性病前瞻性研究、中国老年人健康长寿影响因素调查研究、华大健康多组学队列等，近年来在国际知名期刊上发表30多篇文章，被引用2000多次；此外，多次参与国家“主动健康”、“科技创新2030”等重点项目。

潘炜华（通讯作者）

● 教授，主任医师，博士生导师，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）皮肤科主任，皮肤病与真菌病研究所副所长，上海市领军人才。

● 获“国之名医·卓越建树奖”。先后担任中华医学会皮肤病分会委员兼真菌学组组长，中国人口文化促进会皮肤病专委会候任主任委员，中国菌物学会医学真菌专业委员会副主任委员，上海微生物学会医学真菌专业委员会主任委员，上海医学会皮肤病分会副主任委员。Cell Host and Micribe(IF=20.6),Journal of Extracellular Vesicles (IF=14.9) 等杂志编委。带领团队在侵袭性真菌病的发病机制和诊治方面形成了学科特色，处国内领先水平。牵头制定《中国隐球菌病等侵袭性真菌病临床诊疗指南》、《足癣等浅部真菌病的临床诊疗国内共识》、《肺部侵袭性真菌感染诊断路径专家共识》等。建设真菌病分子诊断平台，牵头在“一带一路”布局真菌病监测网。分子诊断平台覆盖33种常见真菌病，以低成本和快速实现了95%以上的真菌感染培养鉴定。发现4种新发真菌病，菌株被荷兰CBS菌种保藏中心永久保藏，成果收录于国际权威真菌病学教科书《Atlas of Clinical Fungi》。首次揭示我国组织胞浆菌流行新规律，颠覆“输入性传播”的传统观点，对该烈性传染病在我国的防控有重要的意义。隐球菌脑膜炎的诊疗原则被列入欧洲微生物协会(ESCMID)《罕见酵母感染诊治指南》。主持973项目子课题、国家传染病重大专项、国家自然基金、等项目，基金超3000万。在《NEJM》等国内外期刊发表百余论文，授权发明专利17项。获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、上海科技进步一等奖、华夏科技进步一等奖、五洲女子科技奖等。主编专著6部。

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“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！

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来源：微生物组