摘要：在过去的数十年中，肥胖及其相关的慢性代谢性疾病在全球范围内迅速蔓延，成为了一个严峻的公共卫生问题。公众对于开发有效治疗这些疾病的方法表现出日益增长的兴趣，尤其是那些能够改善肥胖和代谢紊乱的策略。作为药理学方法的补充，天然植物多酚因其高效性和较低的副作用风险，正

在过去的数十年中，肥胖及其相关的慢性代谢性疾病在全球范围内迅速蔓延，成为了一个严峻的公共卫生问题。公众对于开发有效治疗这些疾病的方法表现出日益增长的兴趣，尤其是那些能够改善肥胖和代谢紊乱的策略。作为药理学方法的补充，天然植物多酚因其高效性和较低的副作用风险，正被研究作为潜在的治疗肥胖的有效手段，尽管其潜在的作用机制尚不完全清楚。

槲皮素是一类典型的天然黄酮化合物，具备抗氧化、抗肥胖、抗衰老、抗炎、抗病毒以及抗肿瘤等多种功效，显示出治疗多种疾病的巨大潜力。值得注意的是，肠道微生物群在调节膳食营养对宿主生物过程方面发挥着关键的中介作用。槲皮素通过其复杂的化学作用，与肠道微生物相互作用，间接发挥其益生菌功能的结构特征。从微生物角度进行探索，并尝试确定特定细菌的确切功能，将有助于深化对槲皮素作用机制的理解。

日前，一篇名为“Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling”的研究深入探讨了槲皮素在缓解肥胖方面所发挥的作用。

图1 论文首页

槲皮素可以改善HFD诱导的肥胖和相关的代谢失调

为探究槲皮素对机体代谢及脂肪蓄积的生理效应，该研究对雄性C57BL/6J小鼠进行了为期10周的实验，期间分别给予正常饮食（NCD）、NCD添加槲皮素（NCD+Que）、高脂饮食（HFD）以及HFD添加槲皮素（HFD+Que）（图2A）。结果显示，HFD小鼠相较于NCD小鼠展现出典型的肥胖特征，表明肥胖模型建立成功。经口给予槲皮素后，小鼠在高脂饮食条件下的体重（图2B-D）、脂肪质量百分比（图2F）、腹股沟白色脂肪组织（iWAT）及附睾WAT（图2B，G）均显著下降，尽管其每日平均食物摄入量无显著差异（图2E）。

HE染色结果显示，槲皮素灌胃有效减轻了HFD引起的WAT中脂肪细胞的增大（图2H）。鉴于肥胖常伴随代谢异常，研究还通过糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐受性试验（ITT）评估槲皮素在维持代谢平衡中的作用。结果表明，与HFD小鼠相比，HFD+Que小鼠在葡萄糖处理能力（图2I，J）及胰岛素敏感性（图2K，L）方面表现更佳。然而，在NCD喂养条件下，槲皮素处理并未导致小鼠食物消耗量、体重、体组成、组织重量、脂肪细胞大小、葡萄糖耐量或胰岛素敏感性出现显著变化。综上所述，这些发现揭示了槲皮素对HFD诱导的肥胖及其相关代谢功能障碍具有一定的保护作用。

图2 槲皮素可以改善饮食引起的肥胖和相关的代谢紊乱

槲皮素重塑了微生物群的整体结构，特别是提高了A. muciniphila的丰度

研究还运用了LEfSe分析和Wilcoxon秩和检验方法识别关键的鉴别细菌属。结果发现A. muciniphila在高脂饮食加槲皮素处理的小鼠中显著富集（图3A）。此外，Spearman相关性分析揭示，A. muciniphila是唯一与代谢参数（包括体重增加、脂肪质量百分比和内脏白色脂肪组织重量）呈现显著负相关的微生物（图3B）。结果表明，槲皮素能够改变微生物群落结构，并增加A. muciniphila的丰度。

基于此，研究推测A. muciniphila可能在槲皮素诱导的代谢改善中扮演关键角色。因此，研究对高脂饮食饲养的雄性C57BL/6J小鼠进行了为期10周的灌胃实验，分别给予磷酸盐缓冲盐水（PBS）、活的A. muciniphila或巴氏杀菌的A. muciniphila，分别命名为HFD、HFD+A. m和HFD+P-A. m（图3C）。A. muciniphila治疗有效减轻了体重（图3D）和脂肪质量百分比（图3E），这主要归因于内脏白色脂肪组织（iWAT）、皮下白色脂肪组织（eWAT）和棕色脂肪组织（BAT）重量的降低（图3G）。

此外，HFD+A. m和HFD+P-A. m小鼠的血清总甘油三酯（TG）（图3F）和脂肪细胞大小（图3H）显著减少，葡萄糖耐量（图3I）和胰岛素敏感性（图3J）得到改善。尽管活性和巴氏杀菌的A. muciniphila均显示出治疗肥胖症的潜力，但活的A. muciniphila表现出更为显著的保护效果，这暗示了其保护作用可能主要依赖于微生物代谢产物而非细菌本身。这些发现证实了A. muciniphila对代谢稳态的益处，并且与肥胖特征呈负相关。

图3 槲皮素重组微生物群，增加A. muciniphila的丰度

A. muciniphila增加血清CA水平，通过FXR信号抑制脂质积聚

为探究能够调节脂质沉积的潜在代谢物，研究对HFD和HFD结合A. muciniphila处理的小鼠血清样本进行了非靶向代谢组学分析。结果显示，20种代谢物表现出显著变化：与仅接受HFD的小鼠相比，HFD+A.m小鼠中有19种代谢物显著上调，而1种代谢物显著下调（图4A）。研究特别关注了胆酸（CA），鉴于多项研究已表明BAs在调节代谢、炎症、感染和肿瘤疾病方面的重要作用。

研究推测，由A. muciniphila驱动的CA可能具有抑制脂质积聚的效应。为了验证这一假设，研究从雄性C57BL/6J小鼠的内脏白色脂肪组织（iWAT）中分离出初级基质血管成分（SVF）细胞，并在体外诱导其分化，同时使用不同浓度的CA进行处理（图4B）。结果表明，成脂分化过程显著受到CA浓度依赖性的抑制（图4C），脂肪形成的主要调节因子也呈现出剂量依赖性的减弱（图4D）。除了CA，α-亚麻酸和其他18种代谢物亦可能具有抗肥胖特性，这些潜在的代谢物或生物途径可能成为未来研究的重要方向。大量研究指出，BAs通过结合并激活不同的受体，尤其是法尼类X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体Gpbar1（TGR5），来调节共生代谢网络，CA已被证实具有激活FXR/TGR5的作用。

研究观察到，与仅接受HFD的小鼠相比，在补充A. muciniphila或槲皮素后，iWAT中的FXR显著激活（图4E）。在体外，使用不同浓度的CA处理SVF细胞时，仅FXR显著激活（图4F）。为进一步验证FXR的作用，研究进行了siRNA介导的实验，并发现消除FXR可部分逆转CA改善脂质沉积的效果，表明CA发挥其功能确实需要FXR（图4G）。鉴于FXR是炎症相关基因的转录因子，而炎症是肥胖的关键因素，研究接下来检测了炎症标记基因的表达。发现在iWAT（图4H）中，A. muciniphila或槲皮素导致抗炎因子上调和促炎因子下调。在CA处理的SVF细胞中也观察到类似的变化（图4I）。

此外，研究对HFD喂养的小鼠进行了口服PBS或CA的实验，以研究CA的体内抗肥胖作用（图4J）。结果发现CA显著减轻了肥胖（图4K），激活了FXR，并调节了炎症相关基因的表达（图4L）。综上所述，研究揭示了A. muciniphila能够调节胆汁酸代谢。

图4 A. muciniphila的CA通过FXR信号素预防肥胖

结论

总之，研究发现由槲皮素驱动的A. muciniphila通过ILA/FTO/m6A/CYP8B1/CA的协同作用调节宿主胆汁酸代谢，从而改善由饮食引起的肥胖状况。此外，研究还拓展了对m6A修饰在微生物介导的胆汁酸代谢中作用的现有认识。

参考文献：

Liu J, Liu Y, Huang C, He C, Yang T, Ren R, Xin Z, Wang X. Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling. Adv Sci (Weinh). 2025 Jan 31:e2412865. doi: 10.1002/advs.202412865

来源：临床肝胆病杂志