摘要：格拉德斯通研究所的科学家开发了一种名为 HypoxyStat 的药物，它模拟了高海拔氧气水平的好处，显著延长了患有 Leigh 综合征的小鼠的寿命三倍以上，并逆转了严重症状。这一突破可以为线粒体疾病和其他疾病提供一种安全的低氧疗法替代方案。

格拉德斯通研究所的科学家开发了一种名为 HypoxyStat 的药物，它模拟了高海拔氧气水平的好处，显著延长了患有 Leigh 综合征的小鼠的寿命三倍以上，并逆转了严重症状。这一突破可以为线粒体疾病和其他疾病提供一种安全的低氧疗法替代方案。

新研究的第一作者 Skyler Blume。图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes

格拉德斯通的研究人员研制出一种药物，可以复制低氧疗法的细胞效应，用于治疗遗传性线粒体疾病。

对于大多数人来说，生活在高海拔地区（氧气含量低于海平面）可以带来健康益处，例如降低心脏病发病率和提高耐力。然而，对于患有遗传性线粒体疾病的人来说，他们往往活不过童年，而高海拔等低氧环境可能会挽救他们的生命，有可能延长他们的寿命并缓解症状。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员开发出一种可以复制低氧暴露效果的药物。在患有利氏综合征（最常见的儿童线粒体疾病）的小鼠中，这种名为 HypoxyStat 的药物将寿命延长了三倍多，并逆转了脑损伤和肌肉无力，即使在疾病晚期使用也是如此。

“让每一位患有这种疾病的患者搬到山里去并不现实，”格拉德斯通研究员 Isha Jain 博士说，他是这项新研究的资深作者，该研究发表在《细胞》杂志上。“但这种药物可能是一种可控且安全的方法，可以为患者带来同样的好处。”

HypoxyStat 中使用的化学化合物是与位于南旧金山的 Maze Therapeutics 公司合作确定的。格拉德斯通的研究团队目前正在探索第二代 HypoxyStat 版本，以实现临床转化。

利氏综合征是一种罕见的遗传病，这种疾病的病因是线粒体（细胞中利用氧气产生能量的部分）无法有效工作，导致未使用的氧气在组织内积聚。虽然人体需要氧气才能生存，但高浓度的氧气会迅速损害和杀死细胞。

2016 年，Jain 参与了一个研究小组，该小组发现，呼吸低氧空气（相当于海拔 4,500 米（或 14,764 英尺）的空气）可以治疗小鼠的 Leigh 综合征。这种疗法之所以有效，是因为吸入肺部并运送到器官的氧气较少，有缺陷的线粒体不会不堪重负，过量的氧气也不会积聚。

“对于 Leigh 综合征和相关疾病来说，问题不仅仅是能量的消耗，还有氧气的积累，”Jain 解释道，他也是 Arc 研究所的核心研究员，也是加州大学旧金山分校的生物化学教授。“这是一种供需不匹配。所以，如果你能降低氧气的供应，就能解决这种不匹配问题。”

Jain 的实验室着手寻找一种无需低氧空气就能对人体产生同样降低氧气效果的方法。他们重点研究了血红蛋白，这种分子通过血液输送氧气并将其输送到组织中。

“如果你能控制血红蛋白结合氧气的效率，你就能改变它输送到组织的方式，”格拉德斯通研究员、新研究的第一作者 Skyler Blume 说。“虽然这可能违反直觉，但我们想要一种能让血红蛋白更紧密地结合氧气的药物。这意味着它不会被输送到组织，组织中的氧气水平会比平时更低。”

在 Maze Therapeutics 的帮助下，Jain 和 Blume 查阅了已发表的科学文献，以寻找符合这种描述的化合物，最终找到了现在称为 HypoxyStat 的化合物。

HypoxyState 是一种经过重新利用的化合物，最初设计用于治疗镰状细胞性贫血症。研究人员发现，这种药物可以使血红蛋白与氧气结合得更紧密，从而降低输送到组织的氧气量。

研究团队在患 Leigh 综合征的小鼠生命早期（通常疾病症状开始出现的时间）每天使用 HypoxyStat 进行治疗。结果，小鼠不再出现脑损伤，不再出现肌肉无力或协调性丧失，并且寿命延长了三倍以上。

值得注意的是，即使小鼠在长大后才开始服用这种药物，并且已经出现了主要症状（包括广泛的脑损伤、行为受损和长期低体温），这种药物也具有类似的效果。这种化合物可以逆转大脑、肌肉和行为症状。

“这种药物不仅阻止了病情的发展，而且实际上还逆转了病情，”Blume 说：“我们知道吸入低氧确实可以达到这种效果，而且我们能够在很大程度上重现这种效果。”

研究人员表示，HypoxyStat 最终可能用于治疗 Leigh 综合征以外的疾病，包括其他线粒体疾病以及常见的脑部和心血管疾病，而低氧已被证明对这些疾病有益。他们还指出，可以开发其他药物，以相反的方向操纵血红蛋白，从而向组织输送更多氧气。

“以气体为基础的疾病疗法确实非常独特，能够将它们装入瓶中制成药物是一种新颖、不寻常的概念，”Jain 说：“我们很高兴看到这一有前途的策略将给我们带来什么。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(DP5OD026398)、克林根斯坦-西蒙斯神经科学奖、国会指导的医学研究项目 (PR230499-HT94252410163)、Dave Wentz 的捐赠以及与 Maze Therapeutics 的赞助研究协议的支持。

Isha Jain 曾担任 Maze Therapeutics 公司的顾问，拥有与缺氧疗法相关的专利。

参考文献：“HypoxyStat，一种增加氧-血红蛋白亲和力的小分子缺氧疗法”作者：Skyler Y. Blume、Ankur Garg、Yolanda Martí-Mateos、Ayush D. Midha、Brandon TL Chew、Baiwei Lin、Cecile Yu、Ryan Dick、Patrick S. Lee、Eva Situ、Richa Sarwaikar、Eric Green、Vyas Ramanan、Gijsbert Grotenbreg、 Maarten Hoek、Christopher Sinz 和 Isha H. Jain，2025 年 2 月 17 日，Cell。DOI：10.1016/j.cell.2025.01.029

来源：康嘉年華