【Science子刊】抗菌肽“新星”诞生！山东大学AI技术助力医学破局

摘要：人工智能在设计抗菌肽（AMPs）方面大有可为；然而，目前的模型在生成具有足够新颖性和多样性的AMPs方面存在局限性，而且很少应用于生成抗真菌肽。在这项研究中，团队开发了一种基于扩散模型和分子动力学的替代方法，用于从头设计AMPs。

【导读】人工智能在设计抗菌肽（AMPs）方面大有可为；然而，目前的模型在生成具有足够新颖性和多样性的AMPs方面存在局限性，而且很少应用于生成抗真菌肽。在这项研究中，团队开发了一种基于扩散模型和分子动力学的替代方法，用于从头设计AMPs。

2025年2月5日，山东大学齐鲁医学院的研究人员在期刊《Science Advances》上发表了题为“Artificial intelligence using a latent diffusion model enables the generation of diverse and potent antimicrobial peptides”的研究论文。在为实验验证而合成的40种多肽中，25种具有抗菌或抗真菌活性。AMP-29对白色念珠菌具有选择性抗真菌活性，在小鼠皮肤感染模型中具有体内抗真菌功效。AMP-24对革兰氏阴性菌具有很强的体外活性，对皮肤和肺部鲍曼不动杆菌感染模型也有体内疗效。研究团队所提出的方法为设计多样化的AMP提供了一条途径，以应对抗生素耐药性的威胁。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp7171#tab-contributors

人工智能与抗菌肽

设计AMPs时遇到的一个严峻挑战是必须探索巨大的化学空间，这既耗时又耗资。人工智能（AI）的最新进展为AMP设计带来了可喜的成果。基于人工智能的AMP设计方法，可大致分为两种不同的策略。第一种策略需要使用一个或多个预测模型来确定给定肽序列的关键特性。通过利用这些模型的强大功能，研究人员可以有效地过滤现有的肽库、随机生成的序列、蛋白质组、基因组和微生物组数据，从而找出有希望的候选肽序列进行进一步研究。虽然推断单个肽段所需的计算时间极短，但随着肽段长度的增加，相应的化学空间会呈指数级扩大，使得全局搜索在计算上不切实际。第二种策略是开发一种生成模型，该模型善于生成具有特定属性的肽序列。与第一种策略相比，基于生成模型的方法能以较低的计算成本探索更大的空间。

近年来，作为生成模型的一种，扩散模型在各种应用领域，特别是图像合成和蛋白质结构与序列设计中表现出了卓越的性能。根据建模策略，这些模型可分为直接扩散和通过潜在空间扩散两种主要方法。Gruver等人和Alamdari等人直接在序列空间内设计蛋白质。与此同时，Zhang等人引入了PRO-LDM，这是一种通过潜框架有条件生成蛋白质序列的方法。指导这些方法的基本原理是扩散过程，即基础数据逐渐转化为符合高斯分布的噪声；这被描述为前向过程。与这种方法相辅相成的是，这类模型学习扩散过程的逆过程，帮助将高斯噪声重新解释为所需样本。这种创新性的双向过程整合使扩散模型能够从复杂的数据分布中获得高质量、多样化的样本。

使用潜在扩散模型生成AMP的过程。

AMP-24和AMP-29的体内评估

由于AMP-29具有潜在的溶血活性，研究团队使用小鼠皮肤感染模型来评估其体内疗效。使用AMP-29治疗24小时后，小鼠皮肤中的真菌量明显减少，炎症也得到缓解。同样，用AMP-24治疗鲍曼不动杆菌引起的皮肤感染也能明显减少细菌量，并在治疗4小时后减少炎症细胞向皮肤的浸润。

鲍曼不动杆菌肺炎会导致健康人或医院环境中的病人死亡，死亡率高达40%至70%。由于AMP-24的溶血活性和细胞毒性较低，研究团队通过静脉注射AMP-24治疗小鼠，以评估该肽对鲍曼尼氏菌肺炎的疗效。使用AMP-24治疗的小鼠细菌量减少。对固定的肺切片进行血红素和伊红（H&E）及马森氏染色显示，AMP-24能明显减轻肺部炎症和纤维化。这些结果表明了AMP-24治疗鲍曼尼氏菌肺炎的体内疗效。此外，对包括心脏、肝脏和肾脏在内的其他非靶组织进行H&E染色，也未观察到明显的免疫细胞浸润，这表明AMP-24在体内的毒性很低。

评估AMP-24和AMP-29的体内疗效。

总结

1. 研究目标与方法：本研究旨在提高人工智能模型生成的有效AMPs的多样性，同时保持一定的准确性。为此，研究者开发了一个结合潜势扩散和过滤方法的管道，用于生成潜在的AMP候选物。

2. 研究优势：该管道具有两个主要优势：一是生成的序列具有极高的多样性，优于当代方法；二是其训练方案可适用于其他多肽生成任务，如抗肿瘤或抗糖尿病多肽的开发。

3. 关键发现：25种AMPs中，5种对特定真菌具有选择性活性，3种对特定细菌具有选择性活性，表明AMPs的活性并非普遍适用。AMP-24对革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌、肺炎双球菌等）具有强活性，并在小鼠模型中显示出体内疗效。AMP-29在小鼠皮肤感染模型中表现出强效且选择性的抗真菌活性，对白癣菌的活性优于多肽LL-37。

4. 未来展望：尽管取得了显著成果，但仍有改进空间。将理化属性、二级结构和活性指标等参数整合到生成过程中，可实现精准驱动的AMP生成。此外，该方法还可用于针对不同生物靶点创造生物活性分子，推动突破性治疗药物的开发。

参考资料：

1.R. I. Aminov, A brief history of the antibiotic era: Lessons learned and challenges for the future. Front. Microbiol. 1, 134 (2010).

2.D. G. J. Larsson, C. F. Flach, Antibiotic resistance in the environment. Nat. Rev. Microbiol. 20, 257–269 (2022).

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