摘要：Sarepta/罗氏的全球首个治疗杜氏型肌营养不良（DMD）的基因疗法Elevidys，正在陷入质疑。原本该疗法近年已经展现出良好的放量势头，Elevidys在2023年、2024年分别实现2亿美元、8.21亿美元；可好景不长，在2025年3月1例患者接受El
基因疗法正在步入寒冬，基因疗法正在走出寒冬。
Sarepta/罗氏的全球首个治疗杜氏型肌营养不良（DMD）的基因疗法Elevidys，正在陷入质疑。原本该疗法近年已经展现出良好的放量势头，Elevidys在2023年、2024年分别实现2亿美元、8.21亿美元；可好景不长，在2025年3月1例患者接受Elevidys治疗后肝衰竭死亡，近期又一名DMD患者因急性肝衰竭死亡，这是三个月内发生了2起死亡事件，公司暂停了在临床及商业环境中对非行走型DMD患者的给药。
急性肝损伤是腺病毒 (AAV) 递送系统的基因疗法已知的潜在问题，AAV递送系统路线在已获批及在研基因疗法占据重要地位，行业数据显示：预计到2028年AAV疗法在基因治疗研发管线中的占比可能从目前的41%降至20%。
在基因疗法行业的另一面，则是MNC大胆积极的入局。
6月16日，“全球一哥”礼来正准备以高达13亿美元的价格收购基因编辑公司Verve Therapeutics，其中10亿美元为首付款，3亿美元是临床里程碑支付，这个价格相当于Verve最新收盘价的1.33倍。
与Sarepta截然不同的是，Verve是一家聚焦开发心血管代谢类疾病的基因疗法Biotech，目前进展最快的管线是以PCSK9为靶点的VERVE-102。
和过去一样，基因疗法作为前沿技术领域，其发展之路充满泥泞和曲折，但这不妨碍巨头们进行押注，前方依旧充满机遇。
数据统计显示，目前全球获批了11款基因疗法（不计入已退市产品），其中8款采用AAV载体递送系统、3款采用非AAV载体递送系统，可以看到多数产品目标治疗领域为罕见病，同时大多数产品的定价超过200万美元一针。
据已经公开2024年销售额的上述产品进行排名排列，诺华的Zolgensma和Sarepta/罗氏的Elevidys分别排名前两位，2024年销售额为12.14亿美元和8.21亿美元，而Vyjuvek以2.91亿美元的销售额位居第三。
Zolgensma、Elevidys能够大卖，很大程度基于DMD（杜氏肌营养不良症）和SMA（脊髓性肌萎缩症）在罕见病中具有高度代表性，相对而言这项适应症在罕见病中发病率较高，另外市场教育程度较高和接受基因治疗后患者能够长期生存。
当然，已获批基因疗法中同样出现2个“扎眼”的异类，分别是分别是治疗黑色素瘤的Imlygic和治疗对卡介苗无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的Adstiladrin，但Imlygic在2015年上市后销售表现不佳，而Adstiladrin在2022年底上市后便遭遇产能问题，2024年销售额为7700万美元。
针对罕见病的基因疗法，由于面向患者群体人数较少，并且需要做到一次注射长期有效，研发商不得不定下“天价”回收研发成本无可厚非，而真正的商业化还不得不依赖于多元化的支付体系和国家医保进行报销，以降低患者负担。
而基因疗法在癌症中的尝试，目前看来显然是表现不佳的，那么在代谢类这种慢病治疗的开发，会不会是一个突破的缺口？礼来收购Verve自然是一个典型的观察样本。
Verve公司有个宏伟的愿景，便是将心血管疾病（CVD）的治疗从慢性护理转变为一次性治疗。
Verve的核心技术平台简单概括就是“碱基编辑（腺嘌呤碱基编辑器）+CRISPR-Cas9递送系统（mRNA-LNP复合体）”，从核心管线VERVE-102结构来看，gRNA引导编辑器到基因组中的特定位置，碱基编辑器ABE通过基因编辑直接永久关闭PCSK9表达，减少LDL-C生成，而LNP系统则负责高效将工具递送到肝脏细胞中。
从Verve进度前三的管线来看，公司瞄准PCSK9、ANGPTL3、LPA三个核心靶点，分别指向低密度脂蛋白、甘油三酯和载脂蛋白这三大动脉粥样硬化的胆固醇驱动因子，以全面覆盖不同类型的高胆固醇血症患者。
礼来最终出手收购Verve，一方面是对心血管疾病基因治疗方向兴趣由来已久，另一方面公司已经展现出构建心血管大业务板块体系的势头。
礼来最早在2023年6月和Verve达成靶向LPA体内基因编辑疗法的合作（6000万美元首付+股权投资+4.65亿美元里程碑），其次在2023年10月礼来向Beam处购买了Verve基因疗法项目的优先合作权（2亿美元首付+5000万股权投资+3.5亿美元里程碑），隔着屏幕都能感受到礼来对Verve技术平台的青睐。
在礼来自身心血管药物布局层面，其通过替尔泊肽展开心血管预后（CVOT）探索，同时在LPA抑制剂上分别布局了siRNA疗法Lepodisiran和小分子抑制剂Muvalaplin，在ANGPTL3靶点上布局了siRNA药物Solbinsiran；这样一盘下来，高血脂赛道似乎就差一个PCSK9的布局，不过考虑到体内基因编辑疗法更加前沿，礼来通过收购Verve，这个路径成了将成为“心血管治疗格局游戏改变者”，不成也无可厚非。
Verve的核心管线VERVE-102过去公布了杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和/或早期冠状动脉疾病（CAD）最新1b期临床Heart-2研究，试验入组了14名患者，分别分为三个剂量组（0.3 mg/kg、0.45 mg/kg、0.6 mg/kg），主要终点为安全性、耐受性，次要终点为血液中PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇水平的变化。
安全性方面，未出现治疗相关的严重不良事件且没有剂量限制毒性，未发现心血管事件和实验室检测异常，仅有一名接受0.6 mg/kg治疗的患者发生了二级的输注相关反应（IRR）。
在主要疗效评估指标LDL-C降低层面，0.3 mg/kg、0.45 mg/kg和0.6 mg/kg剂量组患者LDL-C分别平均降低21%、41%和59%，在接受治疗的患者中表现出强烈的剂量依赖。
基于1b期良好的安全性数据，Verve将在第二阶段的临床开展更高剂量的治疗探索（0.7 mg/kg），预计到2027年中完成第二阶段临床。
从VERVE-102的策略看，利于患者依从性的主要竞品为诺华的Leqvio和阿斯利康的AZD0790，Leqvio汇总在多个HeFH临床中LDL-C平均降低水平在47.9%-52.2%；而AZD0790临床显示其在每日30mg剂量下，LDL-C减少了50.7%（招募患者类型不同，仅供参考）。
尽管VERVE-102目前临床数据的样本量较小，其在高剂量组的LDL-C平均降低水平展现了BIC的潜力，这可能也是礼来考虑直接收购Verve的驱动因素之一，毕竟其未来有望实现“一针解决问题”的潜力。
结语：心血管赛道交易近来有愈火的趋势，恒瑞的LPA、靖因的FXI siRNA还包括礼来收购Verve等等。
不过有一说一，前沿技术赛道体内基因疗法要走的路还很长，大家首要关注的还是大样本、长期安全性的临床数据，后面才是疗效，毕竟谁都不想因为慢病治疗而产生更严重的后果。
来源：瞪羚社.
