揭秘乳腺癌内分泌治疗的耐药机制（三）

摘要：在激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗策略中，内分泌治疗占据核心地位，并已显著提升了患者的生存率。然而，在临床实践中，部分患者对内分泌治疗产生耐药性，这成为制约疗效进一步提高的重要瓶颈。在前期的文章里，我们探讨了导致乳腺癌内分泌治疗耐药的两条主要途径——PAM和

在激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗策略中，内分泌治疗占据核心地位，并已显著提升了患者的生存率。然而，在临床实践中，部分患者对内分泌治疗产生耐药性，这成为制约疗效进一步提高的重要瓶颈。在前期的文章里，我们探讨了导致乳腺癌内分泌治疗耐药的两条主要途径——PAM和MAPK信号通路。今天，我们将深入探讨这两条信号通路中的一个重要基因——FGFR，它在乳腺癌的发生发展和内分泌治疗耐药中扮演着重要角色。

一、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）

FGFR是一种受体酪氨酸激酶（RTK），由胞外结构域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，分别由FGFR1~4基因编码[1]。有研究发现FGFR家族的第5个成员FGFR5，由FGFRL1基因编码，但该成员结构缺乏胞内激酶结构域[2]。FGFR胞外结构域由3个免疫球蛋白样结构域（D1、D2、D3）构成，其中，D1阻止受体在缺乏配体结合时就自发活化，并调节受体和配体之间的亲和力；D2和D3是配体结合位点。FGF（成纤维细胞生长因子）是FGFR的配体，FGF-FGFR结合导致受体二聚体化，继而引起激酶结构域磷酸化，并进一步磷酸化细胞内的衔接蛋白，进而激活相关通路的信号传导，实现调节细胞的增殖、生长、分化等生理过程。激活的FGFR主要参与MAPK、PAM、PLCγ和STAT信号通路，其关键的衔接蛋白是FGFR底物2（FRS2）和磷脂酶Cγ（PLC-γ）。当FRS2被磷酸化，其可以募集GRB2-SOS复合物，进而激活MAPK和PAM信号通路；当PLC-γ被磷酸化，可激活PIP2，进而激活下游信号（图1）[3]。

然而，FGFR功能异常激活会诱导正常细胞发生癌变，促进肿瘤的发生发展。一项大规模实体瘤FGFR基因组景观研究发现，超过7%的恶性肿瘤中发现FGFR功能失调，包括膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肝胆肿瘤等[4]。

图1 激活的FGFR参与信号通路

二、FGFR基因变异类型

大量研究表明，FGFR基因变异是影响乳腺癌发生发展的重要机制之一。FGFR基因的变异类型主要有三种，分别是FGFR基因扩增、FGFR基因突变、FGFR基因融合，其中FGFR基因扩增是乳腺癌中最常见的变异类型，其次是FGFR基因突变（图2）[3]。

图2 FGFR基因变异类型

1. FGFR基因扩增

在乳腺癌中，FGFR1基因扩增是最常见的变异类型，FGFR2~4基因扩增罕见。除致癌外，在耐药性方面，研究发现FGFR1基因扩增是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌内分泌治疗耐药机制之一。该耐药机制是FGFR1在细胞核内与ER亚单位形成复合物，从而促进ER信号通路下游靶基因的转录，使得ER信号通路依然活跃，最终导致内分泌治疗耐药。体外实验证实，联合FGFR抑制剂和氟维司群治疗能抑制ER+ /FGFR1扩增的细胞系生长[5、6]。

2. FGFR基因突变

尽管乳腺癌FGFR基因变异以扩增为主，但激活突变也具有致癌作用。迄今为止，已经发现许多FGFR基因突变位点，不同位置的突变位点影响FGFR的功能。若胞外结构域发生突变，将引起受体的持续二聚体化；若胞内酪氨酸激酶结构域发生突变，将大大增强其活性和下游信号传导[7]。

3. FGFR基因融合

基因融合是2个不同基因通过易位或插入所导致的融合，在乳腺癌发生频率较低[8]。

三、FGFR抑制剂

虽然目前还没有获批乳腺癌治疗的FGFR抑制剂，但已经有多项临床研究探索FGFR抑制剂在乳腺癌中的疗效。根据所针对激酶的范围不同，FGFR抑制剂可分为非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂[9]。

1. 非选择性FGFR抑制剂

非选择性FGFR抑制剂即为多靶点激酶抑制剂，由于酪氨酸激酶结构域的高度相似性，故除了FGFR外，还包括VEGFR、PDGFR等靶点。该类药物有多韦替尼、德立替尼等，其中，多韦替尼联合氟维司群相比安慰剂在FGFR扩增/HR+/HER2-/绝经后乳腺癌患者中具有较好的疗效（mPFS分别为10.9个月和5.5个月）[10]。

2. 选择性FGFR抑制剂

相比非选择性FGFR抑制剂，选择性FGFR抑制剂只作用于FGFR靶点，因此其特异性更强、疗效更高、不良反应更少。该类药物有厄达替尼、福巴替尼、佩米替尼、英菲格拉替尼等。

参考文献

[1] Wiley Interdisciplinary Reviews:Developmental Biology,2015,4(3):215-266.

[2] Cellular and molecular life sciences,2011,68:951-964.

[3] Journal of clinical medicine,2018,8(1):7.

[4] Clinical cancer research,2016,22(1):259-267.

[5] Clinical Cancer Research,2017,23(20):6138-6150.

[6] Clinical Cancer Research,2021,27(15):4379.

[7] Cytokine & Growth Factor Reviews,2015,26:425-449.

[8] Cancer discovery,2013,3(6):636-647.

[9] Nature reviews Clinical oncology,2019,16(2):105-122.