摘要：医疗干预趋向微创高效。现代疾病治疗多采用微创或无创方法，图像引导精准。传统热消融技术如射频、微波消融存在问题，如热沉效应、消融边缘不可控和高依赖医生技能。HIFU作为非侵入性热消融技术，因解剖限制和治疗时间长而应用受限。Histotipsy组织摧毁术（海声刀）

一、引言

医疗干预趋向微创高效。现代疾病治疗多采用微创或无创方法，图像引导精准。传统热消融技术如射频、微波消融存在问题，如热沉效应、消融边缘不可控和高依赖医生技能。HIFU作为非侵入性热消融技术，因解剖限制和治疗时间长而应用受限。Histotipsy组织摧毁术（海声刀）作为一种新兴技术，通过细胞机械作用破坏组织，为疾病治疗提供新思路，在临床前研究和人体试验中显示潜力。

Histotipsy组织摧毁术（海声刀）优势是无创性，避免手术风险；机械液化靶组织，促进细胞吸收；组织选择性，保护重要结构；边界清晰，降低肿瘤残留风险；低出血风险，适用于抗凝患者；实时超声监测，确保治疗精确；可能激发免疫反应，改善临床结果。局限性：气体器官（肺、胃肠道）易损伤正常组织；声学访问受限于骨骼或气体阻挡；肥胖患者超声衰减增加，影响效果；血管可能形成血栓；存在肿瘤细胞转移风险。

组织摧毁术（海声刀）是一种非侵入性、非离子化、非热的实时成像引导消融技术。它通过空化效应破坏组织，将靶细胞转化为碎片，消融区材料1-2个月内被吸收，疤痕最小化。此外，该技术还能刺激免疫反应，对癌症治疗可能有益。临床前研究已探索其在癌症、神经系统和心血管疾病治疗中的应用，并已有三项人类临床试验进行中，包括良性前列腺增生、肝癌和钙化瓣膜狭窄。文章深入讨论了该技术的起源、机制、生物效应、超声参数、设备和临床研究情况，评估其优势与局限。尽管面临挑战，组织疗法的空化效应在多种疾病治疗中显示出潜力，并有望成为广泛应用的临床手段。

“Histotipsy” 一词于 2004 年由密歇根大学提出，在希腊语中，“Histo” 意为软组织，“Tripsy” 指摧毁、崩溃。该技术利用从体外传递的聚焦超声，通过空化效应机械地破坏组织。

核心机制概述

Histotripsy 通过发射微秒级短脉冲超声（脉冲持续时间 ≤ 10个声波周期），在靶组织中诱导空化气泡云（cavitation bubble cloud）。气泡云的生成依赖以下两种机制：

1. 固有阈值触发机制

- 触发条件：

发射 1–2个周期的超短脉冲，其单高峰值负压相位 直接超过组织的 固有空化阈值（intrinsic threshold）。

- 物理过程：

超声波从换能器传播至组织时，负压峰值瞬间超过阈值，直接引发空化核（preexisting cavitation nuclei）崩溃，形成密集气泡云。

- 特点：

气泡云沿声波传播方向（远离换能器）扩展，分布集中。

2. 冲击波散射触发机制

- 触发条件：

发射 3–10个周期的较长脉冲，其峰值负压低于固有阈值，但通过非线性声传播积累能量。

- 分阶段物理过程：

（1）初始气泡生成：

前1–2个周期通过概率性触发（依赖预存空化核）生成单个微气泡。

（2）非线性声传播与高频谐波：

高声压下，声波在组织中非线性传播，压缩声波正相位，导致峰值正压显著增强，形成含高频谐波成分的冲击波（shockwave）。

（3）冲击波散射与负压放大

增强的正压冲击波遇到初始微气泡时发生 相位反转反射（因气泡内介质阻抗极低），反射波形成 强负压峰值波 向换能器方向传播。当局部负压超过固有阈值时，触发次级空化。

- 特点：

- 气泡云呈扇形分布，朝换能器方向扩展；

- 所需发射声场负压可低至 15 MPa（显著低于直接触发阈值）。

关键参数对比

临床与工程意义

组织中存在纳米尺度的气泡，可作为空化核。当微秒长的超声脉冲峰值负压超过固有阈值（水基组织实验值为 26 - 30MPa ，脂肪组织为 14 - 17MPa），克服气泡表面张力时，便会产生空化 。空化微泡在细胞外基质产生，从 2- 5nm 生长到 > 100μm 后迅速崩溃，产生的高应变和应力破坏邻近细胞，多个脉冲循环作用实现目标组织完全破坏。

1. 固有阈值机制：适用于需高精度、局灶性破坏的场景（如小病灶消融）。

2. 冲击波散射机制：通过低能量输入实现广域空化，适用于大范围组织分步裂解（如肿瘤边缘处理）。

（一）组织内部的作用效应

1. 目标组织的完全液化

- 在实体组织内部施加组织摧毁术时，高强度聚焦超声（Histotripsy）可通过空化效应（cavitation）彻底破坏目标组织，形成无完整细胞的液态均质物。

- 超微结构验证：透射电镜（TEM）显示，治疗区域亚细胞结构（如细胞膜、细胞器）完全消失，仅残留无定形物质。

2. 体内修复与吸收过程

- 急性期反应：治疗区内的无细胞碎片与红细胞及其裂解产物混合，提示局部微血管损伤。

- 长期转归：碎片通过巨噬细胞吞噬及体液循环在1-2个月内被清除，最终由少量纤维瘢痕替代原组织。

（二）组织-流体界面的动态侵蚀机制

1. 表面组织逐层剥蚀

- 在组织与流体（如血液）界面处，Histotripsy通过空化微泡的机械应力优先侵蚀表面组织，形成渐进性组织移除。

- 典型应用场景：

- 心房隔膜穿孔：靶向心房隔膜表面时，可形成边缘锐利的穿孔。

- 血栓消融：在血凝块表面生成贯穿性流道，促进血流复通。

2. 碎屑特性与安全性

- 释放的碎屑粒径≤数微米（与红细胞尺寸相当），显著降低血管栓塞风险。

（三）、组织选择性的物理与生物力学基础

1. 抗性阈值差异的根源

- 胶原基组织的高抗性：

- 大血管、神经、胆管等富含胶原的基质组织具有高极限抗拉强度（UTS），需更高能量输入才能破坏。

- 微泡动力学受限：胶原网络限制空化微泡的最大扩张直径，导致局部应变降低（较软组织中微泡扩张更充分，应变更高）。

2. 参数优化策略

- 胶原基组织：需增加脉冲次数或调整参数（如降低频率以提高空化阈值，或升高压力以增强机械应力）。

- 非胶原基组织（如肝/肾实质、肿瘤）：对空化效应更敏感，常规参数即可高效液化。

3. 临床意义

- 选择性保护关键结构：通过参数调控，可优先破坏肿瘤或异常组织，同时保护血管、神经等高胶原组织。

差异化效应与精准治疗潜力 ，Histotripsy组织摧毁术的生物效应高度依赖组织力学特性：

- 实体组织内部：以完全液化为主导，伴随可控的修复过程。

- 流体界面：通过表面侵蚀实现精确解剖结构改造（如穿孔、流道）。

- 组织选择性：基于胶原含量与微动力学的差异，为精准消融提供理论依据，尤其适用于复杂解剖区域的非侵入治疗（如脑肿瘤、深部血栓）。

未来需进一步量化不同组织的空化阈值，并开发实时反馈系统以动态优化能量递送，实现真正的“组织类型自适应”治疗。

（一）治疗精度决定因素

组织摧毁术的精度受超声束焦区大小影响，该大小与换能器频率和形状相关。治疗时，通过移动焦点将多个聚焦体积叠加形成所需形状。与热消融不同，组织摧毁术中各聚焦体积独立作用。其有效性取决于空化气泡动力学、超声参数和组织特性，决定所需脉冲数量和压力。

聚焦区特性

- 几何形状与频率依赖性：

治疗精度由超声束的聚焦区（focal zone）尺寸决定，该尺寸与换能器的频率及几何形状直接相关。例如，1 MHz 球面换能器的典型聚焦区为椭圆形，短轴1–2 mm，长轴2–4 mm。

- 多焦点叠加策略：

通过机械或电子方式移动焦点，将多个独立聚焦区叠加形成目标体积。与热消融不同，组织切割术的聚焦区行为独立，避免了热扩散对邻近组织的损伤。

（二）组织液化的动力学机制

空化泡的核心作用

- 参数依赖性：

组织液化的有效性由空化泡动力学主导，其行为受超声参数（如频率、压力）和靶组织粘弹性共同影响，最终决定完全破坏组织所需的脉冲次数及压力阈值。

- 与其他技术的对比：

组织摧毁术参数显著区别于高强度聚焦超声（HIFU）和沸腾组织切割术（Boiling Histotripsy），具体差异详见表1。

（三）参数优化与组织差异性

1. 参数范围与组织响应

- 频率与压力：

典型频率范围为250 kHz–6 MHz，负压需>15 MPa，脉冲持续时间≤10声学周期。

- 脉冲设计：

- 固定阈值模式：1–2周期短脉冲，精准触发空化且避免气泡失控膨胀。

- 冲击散射模式：3–10周期脉冲，通过散射增强空化效应。

- 占空比控制：

低占空比（≤1%）或长脉冲间隔（>1 ms）防止热累积，并确保空化泡充分消散。 微秒长脉冲的低占空比（≤1％）可防止热量积聚，确保气泡在崩溃后有足够时间溶解。

2. 组织力学特性的影响

- 脉冲次数差异：

- 脑组织需数十次脉冲，肝脏需数百次脉冲，总治疗时间随目标组织机械强度（如胶原含量）增加而延长。

- 高胶原组织的挑战：

胶原基质限制空化泡扩张，需更高脉冲次数或参数调整（如降低频率、提高压力）以实现完全液化。

（四）临床意义与技术优势

1. 精准性与安全性

- 热效应控制：低占空比设计显著降低时间平均强度，避免HIFU的热损伤风险。

- 碎屑可控性：生成微米级碎屑（≤数微米），减少血管栓塞可能性。

2. 组织选择性消融

- 通过参数优化（如频率、压力梯度），优先破坏低胶原实质组织（如肿瘤），同时保护高胶原结构（如血管、神经）。

组织摧毁术通过精确调控超声参数（频率、压力、脉冲设计），结合组织力学特性差异，实现非热性机械液化。其核心优势在于：

- 聚焦区独立性：避免热扩散，提升治疗精度。

- 动态适应性：针对不同组织类型（如脑、肝、胶原基质）调整参数，平衡效率与安全性。

- 未来方向：需进一步量化组织特异性空化阈值，开发实时反馈系统以动态优化能量输出，推动个性化治疗发展。

表格来源：Xu Z, Hall TL, Vlaisavljevich E, Lee FT Jr. Histotripsy: the first noninvasive, non-ionizing, non-thermal ablation technique based on ultrasound. Int J Hyperthermia. 2021;38(1):561-575. doi: 10.1080/02656736.2021.1905189. PMID: 33827375; PMCID: PMC9404673.

3.相关技术对比 —— 沸腾组织摧毁术

2011 年 Khokhlova 等人提出的沸腾组织摧毁术，与组织摧毁术有相似之处。它利用毫秒长超声脉冲产生沸腾气泡使目标组织液化为细胞碎屑。该技术使用的峰值负压（10 - 20MPa）低于组织摧毁术，但正冲击波（P+>70MPa）较高。其作用机制之一可能是组织雾化，在组织表面可导致喷射现象，在散装组织中需喷泉弹丸再循环实现组织均匀化。沸腾组织摧毁术已用于治疗肝脏、肾脏肿瘤及大型血肿。

组织摧毁系统主要由聚焦超声传感器、电子驱动系统、超声成像引擎、超声成像探头、定位或机器人臂以及耦合介质等组成。为达到治疗所需的高局灶性压力，需使用低 f 数（换能器孔径 / 焦距≤1）的大光圈传感器和高局灶性增益（≥30）的设备 。高压脉冲器产生高电压和高功率短脉冲驱动超声传感器。超声成像探头一般置于换能器中心，用于对消融区成像，也可采用 MRI 指导，但需使用 MR 兼容的设备。

超声成像常用于组织摧毁术治疗过程中的引导。空化在 B 模式超声上呈现为时间变化的高回声区域，治疗前在超声图像上标记焦点位置，移动换能器使其与目标组织对齐，通过短测试脉冲序列确认靶向准确性。治疗时，根据超声成像上空化区域的变化调整功率，实时反馈可减少能量沉积和脱靶风险。治疗后，液化组织在超声成像上显示为低回声区域，超声弹性图也可用于监测组织破坏情况。但超声成像存在局限性，部分肿瘤在超声上难以显影，且 2D 超声无法提供 3D 成像。

MRI 可用于评估组织疗法的治疗效果，在 T1 加权、T2 加权和对比增强的 MR 图像上，消融区清晰可见。特殊脉冲序列与超声脉冲同步时，可在 MRI 上观察到组织疗法诱导的空化，为未来实时监测提供了可能。

1 癌症治疗

在多种癌症的临床前研究中，组织摧毁术均展现出一定效果。在肝癌治疗方面，无论是大型动物猪肝脏模型，还是小型啮齿动物肝癌模型，组织疗法都能有效消融肿瘤组织，同时保留主要血管和胆管。在前列腺癌研究中，可实现前列腺组织的非侵入性液化，且对尿道和前列腺影响较小，即便在抗凝受试者中也未引发严重出血 。肾癌研究中，能破坏肾脏肿瘤组织，同时保留收集系统和尿路上皮 。乳腺癌研究显示，在小鼠模型中可有效破坏肿瘤，还能引发先天免疫细胞浸润等抗肿瘤微环境相关变化 。胰腺癌研究正在探索其在大小动物模型中的治疗潜力，肌肉骨骼肿瘤研究表明组织疗法可选择性消融肿瘤组织，对周围关键结构损伤较小。此外，组织疗法还可刺激机体产生免疫反应，抑制肿瘤转移，在多种癌症治疗中展现出系统治疗效果。

对于大脑疾病，由于颅骨对超声的吸收和反射，治疗难度较大。但组织摧毁术在脑肿瘤和脑出血治疗方面仍有研究进展。在脑肿瘤治疗研究中，通过设计特殊的半球形颅组织胶质换能器阵列，可实现对大脑不同位置和体积的治疗，且在体内猪脑实验中初步证明了安全性 。在脑出血治疗方面，组织疗法可快速液化体外和体内的血凝块，有望缩短治疗时间，减少继发性脑损伤，相关基于导管的设备和技术也在不断研发中。

组织摧毁术在深静脉血栓形成、新生儿发育不全心脏综合征、钙化主动脉狭窄、胎儿干预、肾结石、肌腱疾病以及细菌和生物膜相关感染等疾病的临床前研究中均有应用。如可无创分解深静脉血栓，在心脏组织上穿孔形成流通通道，软化钙化主动脉瓣，治疗胎儿先天性心脏病和肿瘤，分解肾结石，消融肌腱治疗相关疾病，破坏生物膜上的细菌等。

目前已开展三项针对良性前列腺增生、肝癌和钙化主动脉狭窄的 I 期人体试验。在良性前列腺增生试验中，虽未观察到组织破坏，但证明了安全性，国际前列腺症状评分有所改善，不过因超声压力等问题，需改进设备和参数以提高组织破坏效果 。肝癌试验显示出初步的安全性和功效，部分患者肿瘤标记物下降，肿瘤体积缩小，还提示了潜在的免疫反应 。钙化主动脉狭窄试验表明该疗法安全可行，可改善主动脉瓣区域和压力梯度，部分患者治疗效果在 6 个月时仍能维持。

组织摧毁术作为一种新兴的非侵入性消融技术，以其独特的作用机制和多方面的优势，在多种疾病治疗领域展现出巨大潜力。尽管目前在技术应用和临床研究方面还面临一些挑战，但随着技术的不断改进、临床前研究的深入以及临床试验的逐步推进，有望克服这些局限，成为广泛应用的临床治疗方式，为更多患者带来新的治疗选择。

来源：医学镜界