类风湿关节炎新药临床试验：JAK抑制剂LNK01001胶囊

摘要：LNK01001是一种JAK抑制剂，其治疗类风湿性关节炎的原理是通过抑制JAK-STAT信号通路来发挥作用。JAK-STAT通路在RA的发病机制中起着重要作用，许多促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6等）通过该通路募集免疫细胞，诱导促炎细胞因子的生成，形成慢性

LNK01001是一种JAK抑制剂，其治疗类风湿性关节炎的原理是通过抑制JAK-STAT信号通路来发挥作用。JAK-STAT通路在RA的发病机制中起着重要作用，许多促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6等）通过该通路募集免疫细胞，诱导促炎细胞因子的生成，形成慢性炎症级联反应，进而导致软骨和骨骼的破坏。JAK抑制剂通过特异性阻断JAK-STAT信号通路，减少促炎细胞因子的释放，从而减轻炎症反应。

值得一提的是，目前获批用于治疗类风湿关节炎（RA）的JAK抑制剂主要包括：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等。

研究药物：LNK01001胶囊（III期）

试验类型：平行分组（VS 安慰剂）

适应症：中重度活动性类风湿关节炎

申办方：凌科药业（杭州）有限公司

用药周期

LNK01001胶囊的规格：12mg/粒；用法用量：一次1粒，2次/天；用药时程：共计76周。

入选标准

1、签署知情同意书时的年龄≥18岁，性别不限。

2、根据美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年RA分类标准诊断为RA，且在筛选访视时RA病史≥3个月，筛选访视时ACR关节功能分类I-III级。

3、同时满足以下标准并被判定为中度至重度活动性RA：筛选及基线时有≥6个SJC（基于66个关节计数）和≥6个TJC（基于68个关节计数）；筛选时红细胞沉降率（ESR）≥28mm/h或C-反应蛋白（CRP）/超敏C-反应蛋白（hsCRP）≥正常值上限（ULN），研究中心条件允许的情况下要求优先选择检测hsCRP。

4、既往接受过对RA适应症已获批的bDMARDs治疗且应答不佳。

5、接受过bDMARDs治疗的受试者需在试验药物首次给药前停止使用bDMARDs，不同的bDMARDs停用时间要求如下：阿那白滞素≥1周；依那西普≥4周；阿达木单抗、英夫利西单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗、阿巴西普、托珠单抗和依奇珠单抗≥8周；乌司奴单抗≥12周；司库奇尤单抗≥16周；利妥昔单抗≥1年；其他bDMARDs洗脱期需≥12周或至少为平均终末消除半衰期的5倍（如已知，以较长者为准）。

6、如果入组时正在接受以下传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗，则基线前需要稳定剂量持续≥4周，包括：甲氨蝶呤（MTX）（≤ 25 mg/周）、柳氮磺吡啶（SSZ）（≤3 g/天）、羟氯喹（≤0.4 g/天）、氯喹（≤0.25 g/天）和来氟米特（LEF）（≤20 mg/天）。最多允许联合使用两种背景csDMARD，但MTX和LEF联合用药除外。

7、如果入组时正在接受泼尼松（≤10 mg/天）或等效剂量的口服糖皮质激素治疗，则基线前需要稳定剂量持续≥2周。

8、如果入组时正在接受口服NSAIDs或弱阿片类药治疗，则基线前需要稳定剂量持续≥2周。

9、有生育能力的女性受试者，筛选期间妊娠试验必须为阴性；有生育能力的女性受试者，以及配偶或伴侣为有生育能力女性的男性受试者，必须愿意在研究期间及末次研究用药后30天内，采取至少一种方案规定的有效避孕措施。男性受试者还需承诺在研究期间及末次研究用药后30天内不会捐献精子。有生育能力的女性。

10、在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须能够理解并愿意遵守所有方案要求，自愿签署知情同意书并注明日期。

排除标准

1、对试验药物或试验药物中的任何成份过敏。

2、基线前4周内接受过局部糖皮质激素关节内、胃肠外、触发点或压痛点、囊内、或腱鞘内注射（吸入或外用糖皮质激素除外）；基线前4周内或5个半衰期内（以较长者为准）使用过任何其他csDMARDs（入选标准6)允许者除外）；基线前4周内接受过干扰素治疗；基线前4周内使用过已知具有较强的免疫抑制或免疫调节作用的药物（如霉酚酸酯、环孢素、他克莫司、沙利度胺、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等）；基线前4周内接受过植物药制剂（如雷公藤、白芍总苷、青藤碱等）或中药/中成药治疗RA或其他炎症性疾病；基线前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗；或预计在研究期间包含试验用药品末次给药后至少5周内，需要接种活疫苗或减毒活疫苗；基线前2周内或5个半衰期内（如已知，以较长者为准）使用过强阿片类药；基线前2周内系统使用过（或预期在整个研究期间需要使用）细胞色素P450（CYP）2C9强效/中效抑制剂或诱导剂；基线前2周内系统使用过（或预期在整个研究期间需要使用）P-糖蛋白（P-gp）抑制剂；基线前3个月内或药物的5个半衰期内（以较长者为准），参加过任何药物或医疗器械的干预性临床试验，或目前入组另一项干预性研究。

3、患有除RA以外的炎性关节疾病，包括但不限于痛风、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎（PsA）、中轴型脊柱关节炎（包括强直性脊柱炎[AS]和放射学阴性中轴型脊柱关节炎[nr-axSpA]）、反应性关节炎、混合性结缔组织疾病、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、纤维肌痛（当前有活动性症状）。患有纤维肌痛（目前有活动性症状）或其他慢性疼痛疾病，可能干扰研究治疗评价；有复发性或播散性（即使单次发作）带状疱疹史，或播散性（即使单次发作）单纯疱疹感染史，或在基线访视时患有症状性带状疱疹；患有急性或慢性感染，需要在基线访视前30天内接受静脉抗感染治疗，或需要在基线访视前2周内接受口服/肌肉注射抗感染治疗（甲床真菌感染除外）；或患有其他持续或慢性感染，经研究者判断不适合参加本研究。

4、有任何以下心血管疾病病史：中度至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级）；脑血管意外、心肌梗死、冠状动脉支架植入术、严重心律失常；筛选前6个月内高血压控制不佳（定义为静息时收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg，复查一次确认），或根据研究者的意见，有任何可能对受试者参加本研究方案带来风险的其他状态；其他心血管相关异常/病史，根据研究者的判断，不适合参与本研究；可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（如胃旁路术）；有胃束带/分割史的受试者不被排除；有淋巴增生性疾病病史，或存在相关症状/体征尚未排除淋巴增生性疾病者。有恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局限性宫颈原位癌除外；接受过器官移植且需要持续使用免疫抑制剂；筛选前6个月内有药物或酒精滥用史；有结节或肿块病史（如肺结节、甲状腺结节，未切除），不能排除恶性或存在恶性进展可能，经专科医生评估需要密切观察（至少每半年随访1次）；基线前8周内经历过重大手术或创伤；具有可能影响受试者参加本研究或使受试者不再适合作为候选者接受试验用药品的临床显著医学病症（如基于研究者的判断，参与研究会使受试者存在安全性风险的任何疾病，或研究期间若疾病/病症加重会影响有效性或安全性分析的任何疾病）。

5、筛选期有符合以下任何一项标准的实验室检查异常：血红蛋白2×ULN，或总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；简化肾脏病饮食改良（MDRD）公式计算的估算肾小球滤过率

6、研究者认为存在任何可能影响本研究进行或结果评价的其他因素。

研究中心

北京

山东滨州、枣庄、济宁、济南

湖南长沙、衡阳、郴州

吉林长春、延边

天津

河南郑州、洛阳、新乡、濮阳、南阳

湖北武汉、宜昌、十堰

安徽蚌埠、马鞍山、芜湖

江苏南京、扬州、徐州