摘要:在我们的身体里,有一群强大的卫士——T细胞,它们日夜保护我们免受外敌侵害,比如病毒、细菌,甚至癌细胞。但你知道吗?T细胞并非总是状态良好。面对长期“作战”的压力,比如慢性感染或癌症,它们可能会陷入一种“疲惫”状态,失去抵抗敌人的能力。这种现象被称为“耗竭T细胞
在我们的身体里,有一群强大的卫士——T细胞,它们日夜保护我们免受外敌侵害,比如病毒、细菌,甚至癌细胞。但你知道吗?T细胞并非总是状态良好。面对长期“作战”的压力,比如慢性感染或癌症,它们可能会陷入一种“疲惫”状态,失去抵抗敌人的能力。这种现象被称为“耗竭T细胞”,是科学家研究如何提升免疫治疗效果的热点之一。最近,一项关于营养代谢与T细胞命运关系的研究给出了新的答案。
T细胞为何会“耗竭”?
当T细胞长时间受到抗原(如病毒或癌细胞)的刺激时,它们会逐渐丧失战斗力,就像士兵在高强度战斗后精疲力竭。这种耗竭状态下的T细胞,不仅功能受损,还会通过改变基因表达和表观遗传结构,逐渐形成三种状态:前体耗竭细胞(TEXprog)、效应样耗竭细胞(TEXeff),以及终末耗竭细胞(TEXterm)。其中,前体耗竭细胞可以自我更新并转化为其他类型,堪称T细胞中最有潜力的“种子选手”。而终末耗竭细胞则类似“退休士兵”,几乎不再参与战斗。
营养对T细胞有多重要?
正如士兵需要粮草,T细胞的活力离不开能量和营养的支持。在这项研究中,科学家发现,疲惫T细胞在代谢上与功能正常的T细胞有显著不同。功能正常的T细胞会大量利用葡萄糖和氨基酸,快速生成能量以支持战斗;而疲惫T细胞逐渐依赖糖酵解,且线粒体功能衰退,更严重的是,它们还会吸收一些被氧化的脂肪分子,而这些分子会抑制它们的活力。
研究进一步揭示了两种关键酶——ACSS2和ACLY的角色。它们是“粮草官”,分别负责将乙酸和葡萄糖转化为一种关键分子——乙酰辅酶A。乙酰辅酶A不仅为细胞提供能量,还能调控基因的开关,就像一位幕后“总指挥”,决定T细胞的命运。
科学家发现,ACSS2主要利用乙酸生成乙酰辅酶A,并通过组蛋白乙酰化维持前体耗竭细胞的活力和潜力;而ACLY则从葡萄糖生成乙酰辅酶A,更倾向于支持终末耗竭细胞的分化。当ACSS2的活性下降,前体耗竭细胞的比例减少,T细胞整体战斗力随之削弱。
更有趣的是,科学家通过实验操控这两种酶的表达,成功地改变了T细胞的命运。例如,通过增加ACSS2的核内表达,他们不仅延缓了前体耗竭细胞向终末耗竭细胞的转化,还提升了这些细胞的抗肿瘤能力。此外,抑制ACLY的活性,也能间接增强ACSS2的功能,进一步提高免疫细胞的战斗力。
研究的意义
这些发现为免疫治疗带来了新希望。如今,癌症治疗中的免疫检查点阻断疗法(ICB)和CAR-T疗法虽然取得了显著进展,但仍存在局限性。许多患者的免疫细胞无法长期保持活跃,从而影响治疗效果。
通过调控ACSS2和ACLY,科学家可以更精准地引导T细胞的分化,增强它们的持久性和抗肿瘤能力。这不仅可以改善ICB疗法的效果,还可能使CAR-T疗法更持久有效。
更令人期待的是,这一研究还揭示了一个更广泛的可能性:利用营养代谢来调控免疫细胞的表观遗传特性。未来,我们或许可以通过特定的饮食干预或代谢药物,辅助癌症和慢性感染的治疗。
参考文献
Ma S, Dahabieh M S, Mann T H, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates[J]. Science, 2024: eadj3020.
来源:蔡绮纯肿瘤科普