摘要：Noh TI, Hong J, Kang SH, Jung J. Association of meteorological factors and ambient air pollution on medical care utilization for u
Association of meteorological factors and ambient air pollution on medical care utilization for urolithiasis: a population-based time-series study
Noh TI, Hong J, Kang SH, Jung J. Association of meteorological factors and ambient air pollution on medical care utilization for urolithiasis: a population-based time-series study. BMC Nephrol. 2021 Dec 2;22(1):402. doi: 10.1186/s12882-021-02614-5. PMID: 34856940; PMCID: PMC8638132.
背景 确定气象因素/环境空气污染物与尿石症医疗保健利用的关联，并估计影响大小/时间滞后。方法 这是对来自韩国八个大都市地区的 300,000 例尿石症病例进行的基于人群的时间序列分析。2002-2017 年间，每个大都市每天测量 17 种气象因子和环境空气污染物。收集了因尿石症导致的日常医疗使用数据。在考虑气象因素/环境空气污染物与尿石症之间的非线性关系和≤10天的时滞时，使用了广义相加模型。进行了多变量分析。使用 Akaike 信息标准的反向消除来拟合多元模型。结果 尿石症与平均温度、昼夜温度范围、日照时长、颗粒物 (PM) ≤2.5 μm 和一氧化碳 (CO) 水平显着相关。输尿管结石的发生率与平均温度、PM≤2.5 μm 水平和 CO 水平呈正相关（分别滞后 0-9、2-4 和 0-9 天）。肾结石的发生率与 PM ≤2.5 μm 和 CO 水平呈正相关（分别滞后 2-4 天和 0-9 天）。PM ≤2.5 μm（0.05 和 0.07%/10 μg/m 3）和 CO（2.05 和 2.25%/0.1 ppm）对输尿管和肾结石的超额风险最高。结论 尿石症受各种气象因素和环境空气污染物的影响，PM ≤2.5 μm，CO 水平可能是这种情况的新潜在风险因素。
背景尿石症是世界范围内最普遍的疾病之一，其患病率正在稳步上升，增加了诊断和治疗的社会经济负担[ 1 ]。据报道，在欧洲和美国，尿石症的终生患病率在 6% 到 10% 之间。由于内窥镜器械和技术发展的革命性进步，尿石症的治疗被认为相对容易 [ 2 ]。目前，大多数关于尿石症的研究都集中在治疗上。然而，关于预防和识别尿石症致病因素的研究相对缺乏。各种内在的致病因素，如性别、种族、年龄、矿物质代谢、饮食、体液流失和脱水，甚至外在因素，如地理和气象因素，都会影响结石的形成 ]。以前的研究报告了季节性气候对结石形成的影响 以及环境温度与尿石症之间的关联。
然而，仅用气象因素来解释尿石症的季节性，可能会忽略空气中被归类为空气污染物的物质。环境空气污染物构成暴露的空气环境，并受风、湿度和温度等气象因素的影响。环境空气污染物如颗粒物 (PM) 和一氧化碳 (CO) 被认为是多种人类疾病的危险因素，并通过血管破坏和氧化应激引起炎症和降低肾功能影响新陈代谢 。尽管这些变化可能与结石形成有关，但尚未探索尿石症与环境空气污染物之间的关联。韩国有四个不同的季节，并且记录了与季节非常匹配的气象因素和空气污染物。此外，由于韩国的目标是基于单一支付者制度的全民健康覆盖，健康保险制度覆盖了超过 97% 的人口，我们可以根据紧急情况等医疗保健的使用情况来确定尿石症的主要诊断日期。科室就诊、门诊就诊或住院治疗。这些特征为研究尿石症与气象因素/环境空气污染物 (MFAP) [ 13 – 15 ] 之间的关系提供了一个很好的机会。本研究将统计模型与时间序列数据相结合，研究 MFAPs 对尿石症医疗保健利用的影响。
方法数据采集在韩国，健康保险制度覆盖了 97% 以上的人口 [ 9 , 16 ]。这项全国性的基于人口的研究使用了韩国政府下属机构国民健康保险局的医疗保健索赔数据库。从首尔、仁川、大田、光州、大邱、蔚山、釜山和济州这八个大都市地区获得了 2002 年至 2017 年间每日尿石症发病率的数据。我们在诊断时使用国际疾病分类第十修订版临床修改代码（N20，输尿管结石；N21，肾结石）来定义尿石症。尿石症的医疗用途是根据每位患者的第一次住院或门诊/急诊就诊以及相关诊断代码来定义的。2002 年至 2017 年间，共确定了 3,036,223 例尿石症的医疗利用。未与 MFAP 合并（n= 17,232）且未发生在大都市区（n = 1,906,808）的病例被排除在外。发现肾结石 332,653 例，输尿管结石 779,530 例。然而，对于使用广义加性模型 (GAM) 方法的非参数回归，肾结石和输尿管结石数据太大。为了克服这些困难，我们使用了 150,000 个案例的随机抽样来减少非参数回归的计算负担（图 2）。1）。
图1 尿石症病例选择流程图
气象因素的数据，包括温度、湿度和风速，是通过韩国气象局从国家气候数据中心收集的。空气污染物的信息，如直径≤2.5 μm的PM（PM 2.5）、直径≤10 μm的PM （PM 10）、CO、二氧化氮和臭氧，是在同一时期从Air Korea获得的。由于韩国自 2015 年起才测量 PM 2.5，因此 2015 年之前的 PM 2.5 数据被视为缺失值。
GAM 针对非线性函数进行了优化，并且比传统建模工具具有更大的灵活性，特别是在分析天气变量的时间序列时，这些变量通常包括可能影响健康结果的时变因素。我们的分析中控制了潜在的混杂因素，包括趋势、季节性和星期几。在时间序列分析中，我们考虑了 Durbin-Watson 检验模型残差的偏自相关，因为几个气象因素高度相关，并且可以检测到时间滞后。进行滞后检测，直到通过白噪声指示部分自相关。我们将这些潜在的混杂因素包括在 GAM 中作为协变量和自相关项的总和。尿石症发病率的日常医疗保健利用率被认为是一个计数变量，即它遵循泊松分布。在采用泊松或准泊松分析之后，在 GAM 中应用泊松回归之前测试了尿石症发病率的过度分散。此外，在泊松模型中，我们使用对数变量作为偏移变量来评估八个大都市地区的尿石症发病率，以控制可能影响发病率的区域发病率的变化。在多变量模型中，对于气象因子的选择，我们计算了每个候选因子的 Akaike 信息准则 (AIC) [ 18 ]，并通过 Granger 因果关系 (GC) 检验 [ 19 ]的反向消除来比较模型的 AIC 值. 由于所有 MFAP 都有个体相互作用，我们需要一个最佳回归方程以及尿石症。选择旨在减少或解释尿石症的影响。在所有气象因素中，平均气温（AT）、昼夜温差（DTR）、日照时数（SD）、PM 2.5水平和CO 水平被选为模型，因为它们的AIC 值最低。我们最终的多元模型定义如下：
口) ) +γ（天，,的,, , _,周) + γ(年) +∑1≤θ≤j _ _ _ _增强现实j,
其中E(Y) 是预期的每日尿石症发病率，α 0是截距，S是使用自然样条获得的选定气象因子的平滑函数，γ是一周中的某天和一年中的指示变量，AR 1， …, AR j是自相关项。因此，在我们的分析中，具有自然样条曲线的 Poisson GAM 模型在时间效应和序列相关性方面没有考虑偏差，以确定每日尿石症发病率与选定气象因素之间的关系。使用适用于 Windows 的 SAS 9.4 版（SAS Institute，Cary，NC，USA）进行统计分析。结果显示为具有 95% 置信区间 (CI) 的相对风险 (RR) 比率。p值
结果2002 年至 2017 年，输尿管结石和肾结石的医疗使用率保持相对相似（输尿管结石：142,983 和 166,490 例；肾结石：28,973 和 32,021 例）。然而，输尿管结石和肾结石的患病率分别从 177436 例增加到 292160 例，从 49876 例增加到 105960 例。尿石症医疗利用的性别比为1.5:1（男性/女性：输尿管结石1.6:1，肾结石1.5:1）。55-69 岁的人对尿石症的医疗护理最高（补充图 1）。每日尿石症和 MFAP 数据的摘要以及对气象因素的暴露已在补充表 1-3中提供. GC 测试显示 MFAPs 与尿石症之间存在动态相关性（图 2）。2）。
图 2 韩国尿石症病例和相关 MFAP 的医疗利用数量的格兰杰因果图：（a）输尿管和（b）肾结石。该图显示了尿石症和 MFAP 之间的直接单侧和双边关系。X 轴和 Y 轴分别代表影响和原因。因此，沿 Y 轴的 CO 表示可以预测每日尿石症医疗保健利用率的原因。MFAP、气象因素和环境空气污染物；一氧化碳、一氧化碳
在单变量 GAM 中，观察到 MFAP 与尿石症之间存在非线性关系。 AT与尿石症的医疗保健利用显示出统计学上显着的相关性 ( p 在最常观察到的区间（四分位距 [IQR]：10.4 °C–27.2 °C）中，与 AT 升高相关的风险不断增加，并与输尿管 (p= 0.0007) 和肾结石的医疗保健利用率呈线性相关(p 38 °C）下，输尿管和肾结石风险的突然降低存在变量关联。此外，尿石症与 PM 2.5水平之间存在显着关联（pp
图 3
选定的气象因素和环境空气污染物水平以及调整后的尿石症医疗利用超额风险。输尿管结石：( a) 平均温度，(b) PM2.5，和 (c) CO。肾结石：(d) 平均温度，(e) PM2.5，和 (f) CO. PM2.5，颗粒物≤2.5微米；一氧化碳，一氧化碳。X 轴显示滞后天数。Y 轴显示调整后的超额风险百分比，置信区间为 95%。*p
表格1根据时滞对 2002 年至 2017 年间每日尿石症发病率进行三次样条分析的广义加性模型 (GAM)
讨论在我们的研究中，我们检查了 MFAPs 对尿石症的影响。我们的结果表明尿石症与气象因素（AT、DTR 和 SD）之间存在一致的相关性，并将 PM 2.5和 CO 水平确定为这种情况的新潜在风险因素。在单变量 GAM 中，观察到 MFAP 与尿石症之间存在非线性显着相关性。在 0-30 μg/m 3浓度下，暴露于 PM 2.5显示出典型的显着倒 U 形相关性。此外，在浓度 > 30 μg/m 3时，该关联似乎不太相关，其中 PM 被归类为致癌的潜在风险因素，以及由于其毒性而对公众健康非常关注的其他几种疾病 [ 20]。但是，这些数据可能反映了减少户外活动的预防效果，口罩或空气净化器的使用根据空气污染物浓度通过国家通知。多变量分析证明了 MFAP 的影响和每个时期的风险的影响大小和时间滞后。PM2.5 水平在 2-4 天后与输尿管结石显着相关，每增加 10-μg/m 3的超额风险为 0.05-0.07% ，PM 2.5水平对尿石症有亚急性影响。对于肾结石，PM 2.5显示出额外的风险，具有零星的滞后日依赖性模式。然而，PM 2.5浓度从第 2 天到第 4 天显示出显着相关性，超额风险为 0.05-0.07%/10-μg/m3增加等级。通过鼻腔和肺部吸入的颗粒物粒径≤10 μm时可到达肺泡，较小的颗粒物甚至可以穿透更深。小于 1 μm 的 PM 可以进入循环系统，类似于气体分子，通过血液到达肾脏。它们可以直接或间接影响肾功能和尿液代谢物的分布变化 [ 21 , 22 ]。暴露于 PM 可导致血管损伤和氧化应激，进而导致炎症和直接对肾脏的膜损伤，导致膜性肾病、肾功能退化（估计肾小球滤过率降低）以及随后的尿液代谢物异常/降低柠檬酸盐水平 [ 11 , 12 , 23, 24 ]。但考虑到 PM 2.5的影响显示出 2-5 天的滞后时间，结石发作可能会加速或受到 PM 暴露而不是结石形成导致的尿液代谢物谱的连续变化或尿路收缩的影响。
在单变量分析中，CO 水平显示最高风险关联，输尿管结石为 0.55 ppm，肾结石为 0.58 ppm。高达 1.0 ppm 的持续风险关系；在 1.0 ppm 后观察到风险降低。至于 PM 2.5，这些数据也可以反映前面提到的预防效果。在 9 天内，CO 水平与尿石症持续相关，没有时滞，超额风险高达 2.25%/0.1 ppm。一氧化碳对人体有免疫抑制作用，这可能是由急性或慢性毒性引起的 [ 25 ]。一氧化碳可引起炎症和免疫抑制，从而加速或影响结石发作。
我们的研究有几个优势。首先，它首次研究了可变 MFAP 对尿石症的影响。其次，我们分析了韩国国民健康保险服务的国家级数据，我们的样本量（150,000）远大于其他研究。此外，我们的研究涵盖了韩国首都和其他七个地区，最大限度地减少了特定地区变量的影响，例如种族、文化、社会经济和气候。第三，通过在 GC 测试后使用 GAM 进行泊松分析的时间序列多级方法，这是一种高精度统计方法，我们分析了韩国气象厅描述的所有 13 个 MFAP 之间的相互作用。因此，反映了 PM 2.5和 CO 与各种气象因素的实际影响和相互作用。然而，也必须承认这项研究的一些局限性。首先，我们对居住在大城市的患者进行了抽样调查。因此，没有考虑个人生活方式，我们假设这些人暴露在相同的环境中。因此，不能排除生态谬误的可能性。其次，没有考虑影响结石形成的内在和外在因素等混杂因素。几种病理生理紊乱有助于结石形成。这些因素要么单独存在，要么与混杂因素相结合，包括遗传因素、职业、肥胖、代谢综合征、糖尿病和心血管疾病等基础疾病、个人生活方式和饮食习惯，包括盐摄入、饮料、26 - 28 ]。由于这些与结石形成相关的多种原因，需要了解导致结石形成的潜在遗传因素、代谢紊乱和环境因素。但是，我们无法考虑本研究中的所有多重因素，这可能会引入偏差。
多元分析的结果表明，在调整温度、PM 2.5和 CO 后的气象因素分析提供了对滞后日的模糊解释。这些进一步限制了在去过急诊室或诊所或因结石引起的症状（如急性疼痛和血尿）住院的患者中进行的分析。不包括无痛、未确诊和自行消退的结石，结石形成与症状出现之间可能存在差距。然而，Wimpissinger 等人。据报道，在他们的调查中，只有 1.1% 的患者有无症状结石 [ 29 ]。因此，本研究中未包括的次要多重复合因素的影响可能微不足道。此外，涉及肾结石的慢性尿石症与气象因素的相关性较低，因为疼痛等症状可能仅在检查时才被发现。最后，与空气污染物相关的风险可能被低估了。它们可能反映了由于国家通知和使用口罩或空气净化器而减少户外活动的预防效果，具体取决于空气污染物的浓度。
结论尿石症受各种 MFAP 影响。除了季节性变化（AT、DTR 和 SD）外，PM 2.5和 CO 似乎是尿石症的新潜在风险因素。这些可以作为疾病进程的重要调节因素，并且可以通过国家通知和计划来调节尿石症的预防。未来，尿石症的临床预防和管理需要更多的验证性研究和提高公众对这些空气污染物的认识。
来源：医学镜界
