摘要：灵长类动物大脑功能的协调运作，依赖众多不同细胞类型之间的协同行动与交互作用。这些细胞依据空间、分子、形态或生理特征，可细分为数百种类型，它们共同构建起特定的皮层层次与功能网络，进而实现大脑的广泛功能。细胞的高度多样性和复杂的组织方式阻碍了我们对大脑功能的分子和

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2025年02月01日 14:31中国香港

灵长类动物大脑功能的协调运作，依赖众多不同细胞类型之间的协同行动与交互作用。这些细胞依据空间、分子、形态或生理特征，可细分为数百种类型，它们共同构建起特定的皮层层次与功能网络，进而实现大脑的广泛功能。细胞的高度多样性和复杂的组织方式阻碍了我们对大脑功能的分子和细胞基础的理解。

在过去十余年的研究中，大规模组学方法不断升级，从早期的微阵列技术发展到单细胞测序，覆盖了多个物种和不同发育阶段的皮层研究。特别是空间分辨单细胞转录组学技术的出现，已经能够系统地绘制复杂组织中分子定义的细胞类型的空间组织，显着增强了我们对大脑精细空间组织的理解。然而，有关灵长类动物整个大脑皮层的空间转录组，尤其是神经元的空间分布规律方面的研究，仍处于初步阶段。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所的王光中研究组在Advanced Science杂志发表了题为Organizational principles of the primate cerebral cortex at the single-cell level的研究论文。通过对猕猴大脑皮层的空间转录组进行系统分析，揭示灵长类大脑皮层内神经元组织分布的高度非随机性和大量规律，为深入理解灵长类大脑皮层的空间组织原则提供崭新的科学视角。

研究团队分析了猕猴大脑皮层的超过2500万神经元细胞，发现皮层中兴奋性与抑制性神经元比例总体平衡，且二者数量高度相关。接下来，为了探究皮层内兴奋性或抑制性神经元小规模空间聚集的可能性，研究团队在每一皮层中采用扫描的方法，评估每个窗口中兴奋性和抑制性神经元分布的显着性，并将其重叠窗口被合并到更大的区域中。结果显示，皮层layer内神经元分布呈现出高度非随机性，形成了大量神经元簇——其中超过四分之三的神经元都集中在这些空间簇内，其中 15.63%神经元簇分布存在跨脑区的性质。这些发现表明，根据精细结构分析，可以补充大脑亚区域的传统划分的不足，揭示大脑内更复杂的微观生物组织。

图1（a-f）：猕猴大脑皮层143个脑区在不同层（第 1 层至第 6 层）中兴奋性神经元（红色）和抑制性神经元（蓝色）的比例。

每个皮层层次中的神经元空间聚集规律都为研究灵长类大脑皮层微观组织提供了有意思的见解，首先，兴奋性和抑制性神经元群中的神经元总数大致相等，表明在这一方面神经网络是平衡的。其次，兴奋性和抑制性神经元群的细胞类型组成有很大差异，兴奋性神经元簇和抑制性神经元簇遵循不同的细胞类型组合规则；兴奋性神经元簇主要由兴奋性细胞组成，而抑制性神经元簇主要由兴奋性和抑制性细胞类型的混合组成。群体大小和兴奋-抑制比率（E-I ratio）上也有显著不同。这种差异表明，每个神经元群是依赖于特定环境的，可能与独特的电生理功能相关，更重要的是，约70% 的兴奋性神经元簇和 62% 的抑制性神经元簇会形成伙伴关系，且两类簇的大小与伙伴数量均呈正相关，耦合的兴奋性和抑制性神经元簇的 E-I ratio正相关，这表明它们在神经网络中相互协作，维持着平衡。同时通过小鼠的空间转录组数据分析发现，这些规律在小鼠皮层中也是高度保守一致的，说明了这些规律在脑进化中的重要性。

更进一步，研究还发现神经元簇的分布与大脑区域的生理功能密切相关。在灵长类视觉系统中，早期处理信号通路倾向于使用较大的神经元簇，且 E - I ratio 较高；而在默认模式网络（DMN）相关区域，神经元簇明显较小。通过聚类分析，研究人员发现特定细胞类型组合的神经元簇会出现在特定功能区域，这反映了大脑处理不同信息时的专门策略。

图2：神经元细胞在灵长类大脑皮层中的分布显示出高度非随机的特征。研究团队通过分析猕猴大脑皮层神经元细胞的空间分布，发现其在皮层中形成了如左上图所示的大量神经元簇，这些簇并不局限于单一脑区，而是跨越多个脑区分布，体现了复杂的区域间联结性。同时，如右上所示，不同的神经元簇之间还表现出明显的伙伴关系结构，形成了复杂的网络连接，此外，如右下图所示，神经元簇的分布与大脑特定功能区域显著关联。

综上所述，对猕猴大脑皮层广泛的单细胞空间转录组数据的分析揭示了神经细胞在皮层层中的显著非随机分布。此外，也观察到兴奋性和抑制性神经元群体中不同类型细胞的富集，包括这些神经元群体之间的显著耦合关系。这些结果表明，神经网络在全局和局部层面上都是平衡的。这一研究成果为理解灵长类大脑皮层在神经元群体水平上的细胞类型利用机制提供了重要见解，揭示了灵长类大脑微观组织的共同原则，进一步拓展了神经科学领域对高级认知功能基础的认识，也为揭示大脑皮层的计算架构打下基础。

中国科学院上海营养与健康研究所博士生陈仁瑞为文章的第一作者，王光中研究员为通讯作者。该研究得到了大数据计算中心马良宵工程师的大力帮助。

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来源：营养和医学