双管齐下！上海交大发现同时延缓肺癌复发+缓解耐药的创新疗法

摘要：6月6日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“EGFR-TKIs Induced DPP4 Drives Metabolic Reprogramming of Persister Cells in Lung C

【导读】表皮生长因子受体（EGFR）的突变是肺癌发生和复发的关键驱动因素。

6月6日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“EGFR-TKIs Induced DPP4 Drives Metabolic Reprogramming of Persister Cells in Lung Cancer”，本研究中，研究人员建立了两种具有不同增殖能力的 DTP 肺癌细胞，并确定DPP4为潜在的治疗靶点。DTP 细胞主要依赖氧化磷酸化，同时伴随着脂肪酸代谢的上调。奥希替尼与 DPP4 抑制剂西格列汀联合使用不仅抑制了肿瘤进展，还减少了残留肿瘤细胞和微小残留病的数量。尤其是，与单药治疗相比，这种联合疗法显著降低了复发率，并延长了荷瘤小鼠的生存期。该研究为 DTP 肺癌细胞对 EGFR-TKIs 的代谢适应提供了新的见解，为靶向这些持久细胞提供了新的治疗策略。

背景知识

表皮生长因子受体（EGFR）的突变是肺癌的关键驱动因素，这使得 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为靶向治疗的基石。美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会和中国临床肿瘤学会均推荐 EGFR-TKIs 作为 EGFR 突变型肺癌的一线治疗药物。然而，肿瘤细胞最终会对 TKIs 产生耐药性，导致疾病进展和复发。目前尚无明确的策略能够克服对 EGFR-TKIs 获得性耐药的机制。

耐药持久细胞（DTP 细胞）在化疗早期就会出现，具有可逆且耐受的表型，这与传统的获得性耐药不同。虽然典型的 DTP 细胞处于“静止”状态，但最近发现的循环 DTP（c-DTP）细胞在药物暴露下能够重新进入细胞周期并持续增殖，从而导致对靶向治疗产生微小残留病（MRD）。DTP 细胞和 c-DTP 细胞都可能导致耐药性和肿瘤复发。由于它们出现得早，且缺乏耐药性和基因突变，DTP 细胞是很有吸引力的治疗靶点。此外，DTP 细胞与典型的肿瘤细胞相比，表现出独特的代谢模式，这是由药物暴露引起的环境变化所驱动的。了解 DTP 细胞存活的机制有助于选择性地消除它们，从而推迟复发，并提高表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的疗效。

西格列汀通过抑制残留肿瘤延缓复发

耐药细胞在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）存在的情况下生长缓慢，甚至进入静止状态，是导致微小残留病灶（MRD）并最终导致复发的原因。因此，研究人员使用 LLC/2 细胞构建了原位肺癌模型，以监测联合治疗对复发肿瘤生长的疗效。尽管奥希替尼单药治疗减少了 MRD 组织中的肿瘤细胞数量，但 DPP4 阳性肿瘤细胞的数量显著增加。然而，奥希替尼与西格列汀联合使用进一步减少了总体肿瘤细胞数量，并且与奥希替尼单药治疗相比，DPP4 阳性肿瘤细胞数量几乎减半。此外，西格列汀治疗降低了肿瘤组织中的脂肪酸氧化（FAO）。与上述结果一致的是，尽管奥希替尼单药治疗减少了绿色荧光蛋白（GFP）阳性肿瘤细胞的数量，但导致 MRD 组织中 DPP4、Nrf2 和 CPT1A 的表达显著增加。奥希替尼与西格列汀联合使用则导致 GFP 阳性肿瘤细胞数量进一步减少，并且 DPP4、Nrf2 和 CPT1A 的表达同时降低。

西格列汀通过抑制残留肿瘤而延缓复发

如预期的那样，与奥希替尼单药治疗相比，联合治疗显著降低了残留肿瘤的复发率，并且伴随着显著改善的生存结果。微计算机断层扫描（µCT）显示，用奥希替尼治疗的已建立肿瘤有效消退，治疗一个月后许多结节无法检测到。然而，在停止奥希替尼给药后，那些被认为已被消除的肿瘤重新出现，并在一个月内几乎长到治疗前的大小。相比之下，西格列汀显著抑制了肿瘤复发，并且结节的大小得到了有效控制。

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