摘要：近年来，随着我国自主创新药物研发实力不断增强，我国自主创新原研药物在全球医药创新领域中的地位显著提升，并获得了国际社会的广泛认可和关注。在慢性髓系白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）诊疗领域，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发
*仅供医学专业人士阅读参考
随着更多研究数据的公布，奥雷巴替尼的临床证据还将进一步夯实……
近年来，随着我国自主创新药物研发实力不断增强，我国自主创新原研药物在全球医药创新领域中的地位显著提升，并获得了国际社会的广泛认可和关注。在慢性髓系白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）诊疗领域，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发和应用改变了患者的治疗格局，但TKI耐药和不耐受依然是难以忽视的全球性临床挑战[1-3]。而我国自主研发的、中国首个获批上市的第三代BCR::ABL抑制剂奥雷巴替尼的问世，打破了中国CML患者TKI耐药的困境[3，4]鉴于奥雷巴替尼优越的疗效与获益，国际肿瘤学界一直对其抱有很高的期待。11月21日，奥雷巴替尼的全球性、多中心、Ib期随机临床试验[3]结果发表在肿瘤学顶刊JAMA Oncology，该研究的临床数据自2022年在美国血液学会（ASH）年会通过口头报告首次披露数据后，便引发了学界强烈关注。恰逢近日，该研究主要研究者美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian教授和Elias Jabbour教授在研讨会上对研究进行了详细解读。本文特此整理研讨会内容，以飨读者。图1：JAMA Oncology研究截图
奥雷巴替尼登上JAMA Oncology，研究结果有何新发现？
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心是全球最负盛名的癌症中心之一，多年来，在Hagop Kantarjian教授的推动下，该中心孵化了众多白血病治疗药物的关键研究。而Hagop Kantarjian教授本人，也将攻克白血病作为终生目标并为之奋斗。这项备受关注的Ib期研究便是由Hagop Kantarjian教授以及MD安德森癌症中心的另一位研究者Elias Jabbour教授共同牵头发起的随机化研究。
在研讨会上，Elias Jabbour教授首先强调了TKI耐药和不耐受患者的用药局限性和疾病负担：“
CML和Ph+ ALL患者出现耐药后，后续治疗非常困难，临床上存在大量未被满足的治疗需求，而奥雷巴替尼是这些患者很好的选择
。因此，我们迫切需要进行相关研究来确定奥雷巴替尼在中国患者以外人群中的药代动力学、安全性、疗效以及推荐剂量。
”基于上述考量，Elias Jabbour
教授与Hagop Kantarjian教授共同牵头，设计了这项Ib期随机临床试验。研究从2020年1月28日~2024年1月2日入组了80例至少对两种TKI耐药或不耐受的CML或Ph+ALL患者，46例为男性（58%），中位年龄为54.0岁（21岁~80岁），且多数患者处于肿瘤活跃状态。Elias Jabbour教授在研讨会中指出：“这些患者大多数都处在高耐药状态下，白血病负荷很高。”
研究将患者随机分配至3个奥雷巴替尼剂量组：30mg、40mg或50mg（隔日口服），患者均接受持续28天为一个周期的治疗。值得一提的是，该研究从4个层次对患者进行了随机化：（1）携带T315I突变的慢性期CML和加速期CML；（2）不携带T315I突变的慢性期CML；（3）不携带T315I突变的加速期CML；（4）急变期CML或ph+ ALL，充分保证了各组别患者的一致性。
在对研究结果的解读中，Elias Jabbour教授首先肯定了奥雷巴替尼的药代动力学稳定性：“
在整个临床试验中，奥雷巴替尼的药代动力学适配于隔日一次给药方案，且与其在中国患者中的药代动力学没有明显差异
。”
随后，Elias Jabbour教授回顾了安全性数据。75%的患者经历了至少1个与治疗相关的不良事件（TRAE），其中40%经历了≥3级TRAE，15%经历了与治疗相关的严重不良事件（SAE），但没有致命的TRAE发生，常见的治疗中出现的AE包括血肌酸磷酸激酶升高（所有级别：39%；≥3级：13%）和血小板减少症（所有级别：29%；≥3级：18%）。这些数据表明，尽管奥雷巴替尼治疗过程中出现了一定比例的AE，但患者总体耐受性良好。此外，奥雷巴替尼在疗效上也展现前景。在疗效可评估的慢性期CML患者中，61%实现了完全细胞遗传学反应（CCyR），42%实现了主要分子学反应（MMR）。同时，这些反应在有无T315I突变的患者中相似，表明奥雷巴替尼在治疗CML患者中具有显著疗效，且疗效不受T315I突变情况干扰。
为探究奥雷巴替尼在不同TKI耐药患者中的疗效，研究还对不同TKI经治的慢性期CML患者进行了亚组分析。对于既往接受过泊那替尼（ponatinib）治疗的患者，58%（15/26；95% CI，36.9-76.6）实现了CCyR，37%（11/30；95% CI，19.9-56.1）实现了MMR。在对阿西米尼（Asciminib）耐药的患者中，50%（4/8；95% CI，15.7-84.3）实现了CCyR，33%（4/12；95% CI，9.9-65.1）实现了MMR，进一步证明了奥雷巴替尼在TKI耐药/不耐受患者中的潜在疗效。
对于上述亚组分析数据，Elias Jabbour教授激动地表示：“
奥雷巴替尼在对泊那替尼和阿西米尼耐药/不耐受患者中的疗效数据非常卓越，让我们眼前一亮。”除了上述终点数据外，该研究还确定了对于没有T315I突变的患者，推荐的III期研究剂量为30mg，为后续研究提供了有力的数据支持。
奥雷巴替尼为何能突破TKI耐药局限？分子机制值得一探！
Elias Jabbour博士透露，该研究已于2024欧洲血液学会（EHA）年会、第12届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会和第26届约翰·戈德曼CML（生物学与治疗）年会上发表了部分成果。今年12月8日，该研究的最新结果还将于血液学领域最大、最重磅的国际学术会议——ASH年会上以壁报展示的形式公布，将进一步证实奥雷巴替尼作为CML和Ph+ALL患者新治疗选择的潜力。
Hagop Kantarjian教授在3代BCR::ABL抑制剂的开发和临床试验中有着丰富的经验，他曾主导过美国一代、二代、三代BCR::ABL抑制剂的临床试验。但奥雷巴替尼在lb期临床试验中的表现依然让他非常惊喜。
“
尽管3代TKI在临床中的应用已经渐趋成熟，但和既往的3代TKI完全不同，奥雷巴替尼在已经接受其他3代TKI治疗并且发生耐药的患者中仍然具有突出的疗效和安全性。在临床上，如果泊那替尼耐药的患者换用阿西米尼，仅有不到20%的患者能够出现治疗反应。如果为阿西米尼耐药的患者换用泊那替尼，患者可能会出现稍高的治疗应答率，但可能会面临较大的毒副反应。而奥雷巴替尼的出现打破了这一僵局。
”Hagop Kantarjian教授谈道。那奥雷巴替尼究竟有何魔力？为何能够在3代TKI中“杀出重围”？Elias Jabbour博士对此提出了独到的见解。
Elias Jabbour博士：“
奥雷巴替尼的成功绝非偶然。在分子设计上，奥雷巴替尼能够对BCR::ABL的多个突变位点进行广泛抑制，可覆盖的靶点多（图1），并且对BCR::ABL复合突变也有很好活性。”奥雷巴替尼的I/II期临床试验[4]也证实了Elias Jabbour博士的观点，该研究表明，奥雷巴替尼治疗后，具有单个T315I 突变患者的细胞遗传学和分子缓解优于其他基因型的患者，证明了奥雷巴替尼对T315I 突变具有高度活性。图1：奥雷巴替尼能够对BCR::ABL的多个突变位点进行广泛抑制
值得期待的是，奥雷巴替尼针对CML的适应证在中国已经获批上市，在美国则获得FDA批准进入注册临床III期阶段；针对初治Ph+ ALL患者一线治疗的注册III期试验（POLARIS-1）已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准开展。此外，针对SDH缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者的注册III期试验也已通过CDE审批。未来，随着研究结果的出炉，奥雷巴替尼在多适应证领域的疗效和安全性将进一步夯实。
图2：奥雷巴替尼的研究概况
除两位主力PI外，其他参与研讨会的学者也对这项Ib期研究的重要结果表示认可。他们表示期待后续研究结果进一步夯实奥雷巴替尼的疗效和安全性证据，将这一药物尽快推广到全球市场，为TKI耐药患者带去新的治疗希望。
小结
奥雷巴替尼作为我国首个获批上市的第三代BCR::ABL抑制剂，是我国自主研发创新药物的代表，深受全球血液病研究者和临床医生的关注。随着奥雷巴替尼海外数据的逐步发表，其相比泊那替尼和阿西米尼的卓越疗效和安全性优势也引发了学界的期待与关注。而近期发表于JAMA Oncology的全球多中心研究不仅证实了奥雷巴替尼在TKI耐药或不耐受的CML和Ph+ ALL患者中的显著疗效和良好的耐受性，还证明了奥雷巴替尼稳定的药代动力学特性，这项研究结果的发表，再次验证了奥雷巴替尼在CML治疗领域的出众潜力，受到了全球学界的广泛认可。在今年2月，奥雷巴替尼的注册III期临床研究也获得FDA批准，未来有望满足当前尚未被满足的临床需求，进一步为全世界CML患者带来全新的药物治疗选择。参考文献：
[1]Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [The guidelines for diagnosis and treatment of chronic myelogenous leukemia in China (2020 edition)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 May 14;41(5):353-364. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.05.001. PMID: 32536131; PMCID: PMC7342066.
[2]刘宪桂, 马建飞, 田焕焕, 等. 费城染色体阳性成年急性淋巴细胞白血病患者治疗效果及预后因素分析 [J] . 白血病·淋巴瘤,2017,26 (10): 600-604,610. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.10.005
[3]Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, et al. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5157IF: 22.5 Q1
[4]Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial [published correction appears in J Hematol Oncol. 2022 Oct 31;15(1):159. doi: 10.1186/s13045-022-01369-2] [published correction appears in J Hematol Oncol. 2023 Feb 20;16(1):13. doi: 10.1186/s13045-023-01414-8]. J Hematol Oncol. 2022;15(1):113. Published 2022 Aug 18. doi:10.1186/s13045-022-01334-z
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来源：医学界肿瘤频道一点号
