摘要：溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性疾病，以直肠、结肠黏膜和黏膜下炎症病变为特征，主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便[1]。溃疡性结肠炎发病机制尚不明确，但与环境因素、遗传因素、免疫耐受、肠道微生物失调等密切相关[2]。溃疡性结肠炎的药物治疗主要以达到临床缓

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性疾病，以直肠、结肠黏膜和黏膜下炎症病变为特征，主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便[1]。溃疡性结肠炎发病机制尚不明确，但与环境因素、遗传因素、免疫耐受、肠道微生物失调等密切相关[2]。溃疡性结肠炎的药物治疗主要以达到临床缓解、改善患者生存质量为主。氨基水杨酸类药物是治疗溃疡性结肠炎的基础性药物，其他还包括免疫抑制剂、类固醇类药物、生物制剂等，但这类药物的长期使用可能会引起耐药性和不良反应的问题[3]。因此，亟需更安全有效的治疗方式。日常食物中存在着多种天然化合物，如β-胡萝卜素、花青素等，过去的研究表明这些天然膳食化合物可以延缓溃疡性结肠炎的进展[4-5]，因此通过补充这些膳食化合物或可作为防治溃疡性结肠炎的一种行之有效的策略。白藜芦醇是一种多酚类化合物，广泛存在于葡萄、花生、山楂、桑葚、虎杖中。目前的临床前研究表明，膳食化合物白藜芦醇可以通过调节免疫细胞平衡、调节炎症信号通路、抑制肠道氧化应激、调节肠道微生物、保护肠黏膜屏障多种途径缓解溃疡性结肠炎的进展，且临床试验表明补充白藜芦醇可以缓解溃疡性结肠炎患者的症状。因此，本文总结了白藜芦醇抗溃疡性结肠炎的药理作用和临床研究的研究进展，以期为白藜芦醇治疗溃疡性结肠炎提供理论依据。

1 药理作用

白藜芦醇作为一种多酚类膳食化合物，其抗炎、抗氧化等药理学活性已被证实[6]。通过在葡聚糖硫酸钠（DSS）小鼠的饮食中添加白藜芦醇，可以降低炎症因子的表达，减轻小鼠的体质量减轻、腹泻、直肠出血等临床症状[7]，表明白藜芦醇可作为一种膳食化合物抑制溃疡性结肠炎的进展。

1.1 调节免疫细胞平衡

在溃疡性结肠炎的进展中，常常伴随着促炎性Th17和Th1细胞的过度积累和Treg细胞的不足，引起了肠道先天免疫细胞对外界刺激的持续超敏反应，导致肠道的过度持续免疫反应，因此通过调节肠道中的炎症细胞可以减轻肠道炎症反应，缓解溃疡性结肠炎的进展[8-9]。Alrafas等[10]发现白藜芦醇可以降低结肠炎小鼠模型和溃疡性结肠炎患者群体中的miR-31水平，通过抑制miR-31靶向叉头框蛋白P3（FOXP3）介导的T细胞分化，减少Th17和Th1细胞的诱导，同时增加CD4+FOXP3+调节性T细胞（Tregs）和产生IL-10的CD4+T细胞，减轻肠道炎症反应。Yao等[11]使用50、100 mg/kg白藜芦醇处理DSS小鼠，结果白藜芦醇50 mg/kg可以降低Th17细胞数量，而100 mg/kg在降低Th17细胞数量的同时提高了Treg细胞的数量，从而调节Treg/Th17平衡，降低人转化生长因子-β1（TGF-β1）、白细胞介素（IL）-6和IL-17水平，提高IL-10的水平，缓解肠道炎症；进一步研究发现，白藜芦醇的调节Treg/Th17平衡通过抑制缺氧哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-低氧诱导因子-1α（HIF-1α）-Th17、IL-6-信号转导和转录激活因子3（STAT3）-HIF-1α-Th17途径实现。

1.2 调节炎症信号通路

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是溃疡性结肠炎发展中重要的转录因子，通过调节肠道氧化应激、保护肠道黏膜、调节肠道免疫等方式限制溃疡性结肠炎的进展[12]。Yu等[13]通过网络药理学发现Nrf2是白藜芦醇缓解溃疡性结肠炎炎症反应和氧化损伤的关键靶点，白藜芦醇可以提高DSS小鼠体内的Nrf2和血红素加氧酶-1（HO-1）水平，激活Nrf2/HO-1信号通路，减轻DSS小鼠的肠道症状，降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6的表达，并通过提高紧密连接蛋白occludin、ZO-1的表达恢复肠黏膜的完整性。沉默信息调节因子1（Sirt1）作为一种去乙酰化酶，可以直接乙酰化Nrf2，从而调节细胞氧化应激反应[14]。宁佳佳等[15]发现白藜芦醇可靶向溃疡性结肠炎中的Sirt1/Nrf2信号通路，使用白藜芦醇干预HT-29细胞，并检测其氧化应激（MDA、GSH）、炎症因子（TNF-α、IL-6）、铁死亡相关指标（细胞总铁离子、GPX4、ACSL4）和Sirt1、Nrf2表达，结果表明白藜芦醇可激活Sirt1/Nrf2信号通路，进而抑制HT-29细胞铁死亡和减轻炎症反应。此外，Sirt1还可以通过激活mTOR通路，调节细胞自噬，参与细胞增殖、衰老和凋亡等生物学过程[16]。在何昭璇等[17]研究中，白藜芦醇可以提高DSS小鼠中Sirt1蛋白的表达，激活Sirt1/mTOR信号通路，从而抑制小鼠结肠组织的自噬，减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，减轻结肠黏膜损伤。类似的，在Zhang等[18]也发现白藜芦醇（80 mg/kg）可降低结肠组织中Atg12、Beclin-1和LC3II的表达，并促进mTOR和Sirt1的磷酸化，通过减少自噬和促进Sirt1/mTOR信号传导降低DSS小鼠促炎细胞因子TNF-α、IL-6表达，缓解其临床症状[18]。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）作为一种脂质激酶，通过激活下游蛋白激酶B（Akt）参与溃疡性结肠炎的发病[19]。Zhu等[20]利用TCMSP数据库、STRING网站、Cytoscape软件分析发现白藜芦醇可能通过调节PI3K/Akt/VEGFA通路影响溃疡性结肠炎，在随后的DSS小鼠模型中，发现白藜芦醇可以抑制PI3K/Akt通路的激活，并降低了VEGFA基因的表达，从而降低IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α，提高IL-10等炎症因子的表达，并改善小鼠肠道菌群的结构，缓解其疾病活动度和肠道病理改变。

Wnt/β-catenin信号通路作为调控细胞生长发育、增殖和组织修复的关键通路，可通过调节肠上皮细胞增殖、维持肠道免疫干预溃疡性结肠炎的进展[21]。刘鑫等[22]发现白藜芦醇可显著降低β-catenin和Cyclin D1蛋白的表达，而在HT-116细胞中，白藜芦醇在抑制β-catenin和Cyclin D1表达的同时下调其下游信号LRP-6、FZD3和c-Myc的表达，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来减轻炎症引起的肠道症状和结肠病理损伤。

Toll样受体（TLR）家族是一类模式识别受体，通过激活下游包括NF-κB在内的多种信号，调节炎症因子的基因转录[23]。刘景鸿等[24]发现白藜芦醇可降低TNBS小鼠TLR4、NF-κB的表达，抑制TLR4/NF-κB信号转导，降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，缓解小鼠的肠道炎症表现。这与何昭璇等[17]研究一致。

1.3 抑制肠道氧化应激

当肠道内活性氧（ROS）过度积累，会诱导脂质过氧化导致丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）等氧化物过表达，同时内源性抗氧化物如谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物活性降低，由此引起肠道过度的氧化应激损伤和炎症反应[25]。Yao等[26]发现白藜芦醇可以降低DSS小鼠中髓过氧化物酶（MPO）、MDA水平，增加抗氧化物SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平，减轻肠道氧化损伤。马升高等[27]也发现50～100 mg/kg白藜芦醇可以剂量相关上调结肠黏膜GSH、SOD水平，下调MDA、ROS水平，从而降低黏膜氧化应激。结果表明白藜芦醇可抑制肠道氧化应激缓解溃疡性结肠炎的进展，但具体机制尚不清楚。

1.4 调节肠道微生物

人体含有成千上万的肠道微生物群，它们构成的肠黏膜生物屏障可以抵抗外来刺激的损害，对于肠道内稳态的维持具有重要意义[28]。某些肠道有益微生物及其代谢产物可以通过调节肠道炎症限制溃疡性结肠炎的进展[29]，而一些肠道微生物如肠球菌在一定的条件下会导致疾病的进展[30]。随着溃疡性结肠炎的发病，宿主肠道内环境的改变，肠道微生物组发生定性和定量的变化，有益菌减少，有害菌增多[31]。因此，需要通过调节肠道微生物的平衡来治疗溃疡性结肠炎。Yu等[32]使用白藜芦醇干预DSS小鼠，发现白藜芦醇组小鼠的Shannon和Chao1指数均高于对照组，肠道菌群稀释曲线更平坦，表明白藜芦醇可以增加小鼠肠道菌群的多样性、同质性和相对丰度，从而抑制小鼠肠道炎症。

1.5 保护肠黏膜屏障

溃疡性结肠炎进程中的一个关键病理事件是肠黏膜屏障的破坏，肠黏膜屏障由细胞和细胞外成分组成，其中由上皮细胞、上皮细胞间紧密连接蛋白构成的肠黏膜机械屏障可以抵御外界刺激，避免黏膜的过度免疫反应[33]，白藜芦醇可通过几种机制促进肠道紧密连接蛋白的表达，保护肠黏膜屏障。Pan等[34]进行了相关研究，发现白藜芦醇通过提高LC3B和Beclin-1水平以及自噬体数量增强肠上皮细胞的自噬，从而增加紧密连接蛋白occludin和ZO-1表达，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，缓解DSS小鼠的肠道黏膜损伤。Luo等[35]也进行了类似的研究，发现白藜芦醇可以增加脂多糖诱导的HT-29细胞中紧密连接蛋白occludin、ZO-1和claudin-1的表达，降低炎性细胞因子TNF-α、IL-6的表达，这种作用通过减弱Notch1通路的信号转导而实现。此外，韦镔倩等[36]使用白藜芦醇和5-氨基水杨酸联合干预HT-29细胞，发现它们也通过抑制Notch1通路活性提高HT-29细胞内occludin、ZO-1和claudin-1的表达，恢复细胞间的紧密连接。

2 临床研究

多项临床试验表明，补充白藜芦醇可以缓解溃疡性结肠炎患者症状，改善患者的生活质量。Doğan等[37]进行了1项多中心随机对照试验，共纳入了48例患者，分为地中海饮食（MD）组、MD＋姜黄素（1 600 mg）组、MD＋白藜芦醇（500 mg）组，经过为期8周的干预，结果显示，3组患者的腰围、臀围、肠道蠕动得到明显改善，血沉、C反应蛋白、中性粒细胞等相关实验室指标明显下降，临床症状和生活质量得到改善。在1项随机双盲对照试验中，56名活动性轻至中度溃疡性结肠炎患者随机接受了白藜芦醇（500 mg/d）和安慰剂，经过6周的干预，接受白藜芦醇处理患者的SOD和总抗氧化能力提升，血清MDA下降，而简单临床结肠炎活动指数问卷（SCCAIQ）、炎症性肠病问卷-9（IBDQ-9）结果提示患者的疾病活动度和生活质量得到改善[38]。同样，在另1项临床试验中，50名溃疡性结肠炎患者接受了白藜芦醇（500 mg/d）和安慰剂处理，经过6周的干预，接受白藜芦醇处理患者的血浆TNF-α和血清C反应蛋白水平明显下降，外周血单个核细胞（PBMC）中的NF-κB p65水平通过缓解肠道炎症改善溃疡性结肠炎患者的疾病活动度和生活质量[39]。此外，李明志等[40]对112例接受单纯美沙拉嗪或白藜芦醇联合美沙拉嗪治疗的患者进行了回顾性分析，发现白藜芦醇补充可以显著提高美沙拉嗪的总有效率，降低改良Mayo评分、Baron内镜评分和DAI评分，改善患者的生活质量，并降低患者血清TNF-α、IL-6、C反应蛋白、红细胞沉降率。这些证据表明白藜芦醇对于溃疡性结肠炎患者具有确切的临床疗效。

3 结语和展望

膳食化合物白藜芦醇作为一种天然产物，可以通过调节肠道Treg/Th17细胞平衡，激活Nrf2/HO-1、Sirt1/Nrf2、Sirt1/mTOR，抑制PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB信号通路等方式减轻肠道炎症，通过维持肠道氧化物和抗氧化物的平衡调节肠道氧化应激，通过增加肠道菌群的多样性、同质性和相对丰度调节肠道微生物平衡，并通过提高occludin、ZO-1和claudin-1等紧密连接蛋白的表达保护肠黏膜屏障，从而缓解溃疡性结肠炎的进展。此外，现有的临床研究表明，补充白藜芦醇对溃疡性结肠炎患者具有明显的治疗效果。然而，将白藜芦醇作为防治溃疡性结肠炎的潜在候选药物仍面临若干挑战。首先，作为一种膳食化合物，白藜芦醇在日常饮食中的含量相对较低，尚不明确通过常规食物摄入的白藜芦醇是否能够达到治疗溃疡性结肠炎所需的有效剂量；其次，目前的相关临床研究样本量普遍较小，缺乏大规模、系统性的证据，且未能明确白藜芦醇治疗溃疡性结肠炎的有效剂量，同时对其安全性也未进行充分评估。因此，未来需要对白藜芦醇在溃疡性结肠炎患者体内的药动学、毒理学进行大样本、系统性的深入研究，以确定其有效剂量，从而推动将这一膳食化合物开发为治疗溃疡性结肠炎的潜在药物。

来 源：陈 诺，易飞扬，李振宇，张 乐，吴至久，唐学贵．白藜芦醇治疗溃疡性结肠炎的药理作用和临床研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2025, 40(5): 1303-1307.

来源：天津中草药一点号