Adv. Sci | 华中农业大学周红波教授团队发现调控流感病毒内体运输和脱壳的关键宿主蛋白

摘要：2025年6月5日，华中农业大学动物医学院周红波教授团队在宿主因子调控流感病毒入侵机制研究方面取得重要进展，相关成果以“Adducin-1 Facilitates Influenza Virus Endosomal Trafficking and Uncoat

2025年6月5日，华中农业大学动物医学院周红波教授团队在宿主因子调控流感病毒入侵机制研究方面取得重要进展，相关成果以“Adducin-1 Facilitates Influenza Virus Endosomal Trafficking and Uncoating by Regulating Branched Actin Dynamics and Myosin IIB Activity”为题在Advanced Science期刊上发表。

A型流感病毒（IAV）是一种重要的人兽共患病原，不仅给养殖业造成了严重的经济损失，还可能引发流感大流行，对全球公共卫生安全构成严重威胁。流感病毒的复制依赖于宿主，开发以宿主因子为靶标的抗病毒策略将为流感病毒的防控提供新的思路。

与大多数经内体途径运输的囊膜病毒类似，流感病毒主要通过劫持宿主细胞骨架系统完成病毒内吞及胞内运输。在病毒感染细胞的内吞过程中，质膜下方的肌动蛋白骨架系统为质膜变形及新生囊泡的形成提供结构支撑。然而，囊泡形成后，流感病毒如何进一步利用肌动蛋白骨架系统实现胞内运输尚不清楚，参与该过程的宿主因子仍知之甚少。

团队前期利用全基因组CRISPR敲除文库进行筛选，发现肌动蛋白加帽蛋白ADD1是流感病毒感染所需的关键宿主因子。本研究进一步利用量子点标记病毒示踪技术，实时监测流感病毒在细胞内的运输过程，发现ADD1是协调流感病毒内体运输和肌动蛋白动态重排的分子开关。ADD1敲除导致Arp2/3复合物激活，形成致密的肌动蛋白分支网络，进而使流感病毒滞留在质膜下方肌动蛋白分支上，无法运输至RAB5和RAB7阳性内体。使用EG-011（WASP激活剂，可活化Arp2/3复合物）处理细胞诱导肌动蛋白分支聚合，所得表型与ADD1敲除表型一致，流感病毒从质膜向细胞核的运输受到抑制；而使用CK-636（Arp2/3复合物抑制剂）处理细胞抑制肌动蛋白分支聚合，可以恢复ADD1敲除细胞中的流感病毒从质膜向细胞核运输。通过实时监测流感病毒感染诱导的肌动蛋白动态重排情况，发现流感病毒感染诱导肌动蛋白呈现先聚合后解聚的动态重排趋势。当包裹流感病毒的囊泡脱离质膜进入细胞后，流感病毒诱导ADD1 Ser726位点发生磷酸化，促使肌动蛋白解聚重排，降低内吞囊泡周围的肌动蛋白分支密度，进而推动病毒囊泡与早期内体融合。进一步研究发现，经内体途径运输的其他囊膜病毒（如VSV和PEDV）在感染早期，同样可以诱导ADD1 Ser726磷酸化水平上调，从而促进病毒自身从网格蛋白包被的囊泡向RAB5和RAB7阳性内体运输。此外，ADD1还可以通过调控RhoA/MLC/myosin IIB信号转导通路，促进流感病毒脱壳过程中机械力的产生。将EG-011腹腔注射小鼠或在小鼠体内敲低ADD1均可以显著抑制流感病毒复制，提高流感病毒感染小鼠的存活率，表明ADD1是一个潜在的抗流感病毒靶标，而EG-011具有作为抗流感病毒药物的开发潜力。

该研究揭示了流感病毒劫持细胞骨架系统进行胞内运输的新机制，并鉴定到宿主蛋白ADD1是协调流感病毒内体运输和肌动蛋白动态重排的分子开关，为抗流感病毒药物的研发提供了潜在靶标。