全世界范围内，肥胖的发病率激增。《 柳叶刀 》2025 年 3 月发布的最新数据显示，在 2021 年，全球有 21.1 亿成年人和 4.93 亿儿童和青少年受到超重或肥胖的影响，照此趋势，到 2050 年，将有 60% 的成年人 （约38亿） 以及 31% 的儿童和青少年 （约7.5亿） 面临超重和肥胖问题。 这些数据凸显了立即采取行动以防止人类面临的前所未有的超重和肥胖问题的必要性。 近年来，司美格鲁肽、替尔泊肽等 GLP-1 类减肥药的流行，为控制肥胖流行带来了强大武器。而一项最新研究显示， 大脑神经元中的一个微小天线状结构中有着一条此前未知的信号通路，其在控制食欲方面发挥着关键作用，从而为 抗肥胖治疗开辟了新途径。 张召团队寻禹蒋怡翱为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：GPR45 modulates Gα S at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake 的研究论文。摘要：全世界范围内，肥胖的发病率激增。《 柳叶刀 》2025 年 3 月发布的最新数据显示，在 2021 年，全球有 21.1 亿成年人和 4.93 亿儿童和青少年受到超重或肥胖的影响，照此趋势，到 2050 年，将有 60% 的成年人 （约38亿） 以及 31%
该研究表明，G蛋白偶联受体GPR在调控进食行为中发挥关键作用，GPR45负责将关键信号分子Ga s 转运正确的位置 —— 大脑神经元的 初级纤毛 （ primary cilia ） 。 这一定位过程一旦失效，饱腹信号链条随之中断，会让大脑误认为身体处于饥饿状态，触发持续进食，最终导致肥胖。
神经元上的 初级纤毛 （ primary cilia ） 这种天线状结构在大脑的能量平衡调控中发挥着关键作用。在下丘脑 室旁核 （PVH） ，这些纤毛中存在黑皮质素-4受体 （MC4R） 和腺苷酸环化酶3 （ADCY3） ，这两种蛋白都与肥胖有关。
为了加快发现与能量平衡有关的基因，研究团队对小鼠进行了随机诱变的正向遗传筛选，随后进行了 自动化连锁分析 （ automatic meiotic mapping ） 。通过这种方法，研究团队发现了多个与 初级纤毛 （ primary cilia ） 相关的基因——初级纤毛是大多数神经元表面伸出的微小天线状结构。
破坏纤毛功能的遗传性疾病常常会导致肥胖。MC4R 及其下游信号传导介质 ADCY3 均定位于神经元纤毛，它们在纤毛上的错位会导致肥胖。然而，黑皮质素信号在纤毛内发挥作用的机制以及纤毛功能障碍如何导致肥胖，目前尚不清楚。
研究团队在基因筛选中发现了两个与肥胖相关的突变—— expansive 、 extensive ，它们是由孤儿G蛋白偶联受体 （GPCR） Gpr45 基因中不同的错义突变所导致的。在小鼠中敲除 Gpr45 基因会导致肥胖，证实了这两 种突变都会导致功能缺失。
进一步分析显示， Gpr45 的缺失并没有影响能量消耗或运动，而是导致小鼠进食量增多，而将它们的进食量控制在与对照组小鼠相同的水平，则可使其肥胖表型恢复正常。
Gpr45 mRNA 在下丘脑室旁核 （PVH） 中高度表达，而 PVH 是调控进食的关键神经中枢。 Gpr45 在 PVH 中缺失，或在表达 MC4R 的神经元中的缺失，都会导致肥胖。
研究团队发现，GPR45 蛋白在培养细胞和 PVH 神经元中均仅定位于 初级纤毛 ，其在纤毛中的定位由纤毛运输的关键衔接蛋白 TULP3 所介导。
GPR45 的过表达导致刺激性 G 蛋白亚基 Gα在纤毛中积累，而该亚基在纤毛中的正常含量通常很低。相比之下，Gpr45基因敲除小鼠的 PVH 中纤毛 Gα s 水平降低。此外，由 GPR45 运输的 Gα s 在刺激 ADCY3 方面具有活性，从而增加了纤毛中局部 cAMP 的水平，这与细胞质中的 cAMP 库是不同的。 在 PVH 中，大多数 MC4R 纤毛也显示出 GPR45 的存在，而 GPR45 与 MC4R 的共表达增强了 Gα s 的转位和纤毛内 cAMP 的生成。GPR45 和 ADCY3 可能在相同的信号通路中发挥作用以调控进食，因为在缺乏 ADCY3 的小鼠中，Gpr45的缺失并未进一步加重肥胖。此外，无论是expansive还是extensive突变，都破坏了 GPR45 的纤毛定位，并损害了其运输 Gα s 以及提高纤毛内 cAMP 水平的能力。鉴于人类 GPR45 蛋白与小鼠的同源蛋白的序列相似度很高，且 GPCR 具有很高的成药性 （FDA 批准上市的药物中超过三分之一以GPCR为靶点，GLP-1 类减肥药同样属于该类别） ，这项研究 为开发新型抗肥胖疗法提供了新思路和新靶点。
来源：东窗史谈一点号
