*仅供医学专业人士阅读参考摘要：心脏离子通道病与致心律失常性心肌病病情复杂，患者猝死风险居高不下，一直是心血管领域关注的重点。目前，植入型心律转复除颤器（ICD）被公认为预防此类疾病患者猝死最有效的干预手段。但部分患者由于未能在早期获得准确的风险评估，从而错失ICD植入治疗的宝贵机会，最终不
心脏离子通道病与致心律失常性心肌病病情复杂，患者猝死风险居高不下，一直是心血管领域关注的重点。目前，植入型心律转复除颤器（ICD）被公认为预防此类疾病患者猝死最有效的干预手段。但部分患者由于未能在早期获得准确的风险评估，从而错失ICD植入治疗的宝贵机会，最终不幸离世。
近期，第九届中国心血管病精准医学大会暨第三届中国心肌病大会在山东青岛香格里拉酒店隆重召开。来自南昌大学第二附属医院的洪葵教授围绕《心脏离子通道病和致心律失常性心肌病基因检测评估中国专家共识》[1]进行了专业解读。本文将梳理大会要点内容，以饕读者。图1 洪葵教授在会上演讲
致心律失常性心肌病的定义及演变
致心律失常性心肌病（ACM）是一组不能用缺血性心脏病、高血压病、瓣膜性心脏病解释的具有致心律失常特性的心肌疾病，以心室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为病理特征（图2）。临床表现包括但不限于致心律失常性右/左心室心肌病、离子通道异常、淀粉样变性和左心室心肌致密化不全。
图2 ACM的定义演变
▌国际标准分型ACM国际标准分型涵盖三种表型。右室显性表型为典型的致心律失常性右室心肌病（ARVC）表型，病变主要局限于右心室，左室受累轻微或无异常；左室显性表型即心律失常性左室心肌病（ALVC），以左室受累为主，右室受累轻微或无异常；双心室表型亦称致心律失常性双室心肌病（ABVC），表现为左、右心室平行受累的双心室病变。
▌阜外分型1型患者右心室心外膜下弥漫性纤维脂肪替代，可累及左心室后壁，早年发病，常见室性心律失常等，心血管事件多发，多携带桥粒突变，可称为“桥粒性心肌病”；
2型患者右心室局限性纤维脂肪浸润，左心室脂肪少、间质纤维化程度有限，但可扩展至左心室全层致左心室射血分数降低，多携带非桥粒突变；3型患者双心室受累，左心室纤维脂肪替代较2型更严重，临床表现为严重左心室功能障碍等，常进展至终末期心力衰竭，可携带桥粒或非桥粒突变；4型为典型左心室为主型ACM，很少或无右心室受累，室性心律失常多见，常进展至终末期心力衰竭，患者无已知基因突变。心脏离子通道病的分型及临床管理策略
▌长QT综合征（LQTS）在心电图上表现为QT间期延长、T波异常（顿挫或双相），尖端扭转型室性心动过速（TdP）是该疾病的典型心律失常。诊断前需要排除药物或电解质紊乱等继发性病因引起的获得性LQTS（ALQTS）。在未经治疗的无症状LQTS患者中，猝死的年发生率估计不足0.5%，而在有晕厥史的患者中，猝死的年发生率增加到5%左右。有关LQTS有3个主要亚型，其特点见图3。
图3 长QT综合征基因分型
在LQTS的管理中，对于基于临床病史、家族史、基线心电图特征高度怀疑LQTS（Schwartz评分＞3.5）的患者，需进行KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1、CALM2、CALM3等证据明确基因的检测；当先证者发现致病性变异后，应对其家系成员开展级联筛查；对于有过药物致TdP病史、年龄40岁以下且无药物使用时QTc＞440ms（男性）和＞450ms（女性）的ALQTS患者，应行基因检测；而对于有症状且β受体阻滞剂无效或不耐受的LQTS高危患者，则推荐在基因型指导下进行左侧心脏交感神经切除术（LCSD）和/或ICD强化治疗。
▌短QT综合征（SQTS）SQTS是一种罕见的心脏离子通道病，以基础心电图上QT间期缩短及房性和室性心律失常风险增加为特征。临床诊断SQTS时，先证者存在致病性（P）变异是关键支持证据，尤其在QTc虽短但不低于330-340ms的情况下；若患者表现出与Brugada综合征（BrS）重叠的表型，可能涉及L型钙通道和钠通道相关基因变异。
图4 短QT综合征相关基因
一旦在先证者中发现明确致病性变异，需对家庭成员和近亲进行该特定变异的级联筛查。对于符合SQTS诊断标准的患者，建议检测确定疾病相关基因（如KCNH2、KCNQ1），并在基因型指导下对患者进行危险分层和治疗。
▌Brugada综合征（Brs）Brs是一种以心电图右侧胸前导联ST段穹隆型抬高为特征的遗传性心电疾病，呈常AD遗传方式，目前已发现24个致病基因，其中SCN5A基因占比近30%，而其余基因的致病证据尚存在争议或并不明确。
图5 Brugada综合征相关基因
具有自发1型Brugada波心电图的先证者，若携带SCN5A基因明确致病性（P）或可能致病性（LP）变异，可证实BrS诊断，但不携带P变异并不排除BrS诊断；当BrS先证者发现P/LP的SCN5A基因变异时，应对家系成员进行级联筛查；ICD是被证实的唯一可预防BrS患者发生猝死的方法，对于心脏骤停复苏后或记录到持续性室速的BrS患者，需进行ICD植入以实现猝死二级预防；仅存在SCN5A致病性基因变异而不具备其他危险因素时，不推荐预防性植入ICD。
▌儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）CPVT是一种以运动或情绪激动诱发的双向性室速或PVT为特征，常伴有晕厥甚至猝死，多发生于无器质性心脏病、QT间期正常的青少年。CPVT基因检测结果具有临床诊断意义，但是不影响先证者的治疗，对先证者预后影响较小。
在CPVT的基因检测策略中，对于满足CPVT诊断标准（如诊断评分＞3.5分）的患者，推荐进行RYR2、CASQ2、CALM1-3、TRDN和TECRL等基因检测；若患者CPVT表型阳性但上述基因检测结果为阴性，可考虑开展KCNJ2、SCN5A、ANK2和PKP2等基因检测；对于CPVT表型中等（即诊断评分＞2分但＜3.5分）的患者，可考虑进行RYR2、CASQ2、CALM1-3、TRDN和TECRL等基因检测。
此外，在先证者明确致病性（P）变异后，推荐对该P变异进行家族特异性的级联检测。不过，目前尚无证据表明基因检测结果可用于指导CPVT患者ICD的决策制订。
图6 CPVT相关基因
心肌病和致心律失常性心肌病的基因与临床管理
▌扩张性心肌病（DCM）DCM大多呈AD遗传模式，少部分表现为X连锁遗传、AR遗传和线粒体遗传，目前已发现51个致病基因，其中19个具有高度证据，TTN变异最为常见，约占20%。
在扩张性心肌病基因检测的危险分层和管理方面，AD遗传的DCM外显率与年龄呈正相关，影像学检查和心电图正常不能排除疾病晚发可能；伴左心室射血分数（LVEF）
图7 扩张型心肌病相关基因
▌肥厚型心肌病（HCM）HCM遗传方式主要为AD遗传，偶见AR遗传，其致病基因以肌小节蛋白的基因为主，如MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1，约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到上述基因的致病性（P）变异。
在肥厚型心肌病基因检测的危险分层和管理中，由于基因变异对HCM患者危险分层的意义尚不明确，基因检测结果本身不作为ICD决策的依据；但携带肌小节基因P/可能致病性（LP）变异的患者发生恶性心律失常事件的风险较肌小节基因变异阴性患者升高至少2倍，若携带>2个P变异，无论来源于同一基因还是不同基因，临床表型均更重，猝死风险升高，因此推荐对携带肌小节基因P/LP变异患者加强随访，尤其是携带>2个P/LP变异的患者，需结合基于临床表型的危险分层来确定是否植入ICD；而对于非猝死高危相关基因变异阳性的HCM患者，则不推荐植入ICD。
图8 肥厚型心肌病相关基因
▌致心律失常性心肌病（ACM）致心律失常性右室心肌病（ARVC）多为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传，致病基因主要涉及编码桥粒蛋白及部分非桥粒蛋白基因，FLNC为累及左心室ACM的明确致病基因，我国指南推荐ARVC患者基因检测包含PKP2、DSP等6个关键基因。
在危险分层与管理上，携带TMEM43基因p.S358L变异的成年男性和30岁以上女性、携带PLN基因p.R14del变异且LVEF
图9 致心律失常性心肌病相关基因
遗传咨询是诊疗关键一环
最后，洪葵教授提及在心脏离子通道病与致心律失常性心肌病的遗传咨询中，检测前咨询建议对所有患者家系开展，涵盖基因检测风险与获益、检测选项说明及知情同意流程，同时需采集至少3代家族史信息；若先证者检出致病性/可能致病变异，推荐直系亲属进行级联遗传学筛查。
检测后咨询应采用多学科合作模式（医学遗传科与专科医师联合），基于检测结果向患者提供临床干预决策，对无临床表型但携带致病/可能致病变异者建议定期临床筛查；心脏器械植入决策需由专科医师与医学遗传医师协同，依据患者心脏表型与基因检测结果综合评估后确定。
参考文献：[1]中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会. 心脏离子通道病和致心律失常性心肌病基因检测评估中国专家共识[J]. 中华心律失常学杂志,2024,28(01)：23-42.
专家简介洪葵 教授
留日医学博士，留美博士后/助理教授，现任南昌大学二级教授，主任医师，博士生/博士后导师，心血管内科首席专家/医学遗传科特聘主任，分子医学江西省重点实验室主任，国家高通量基因测序平台负责人。国家级人才，中华医学会心血管病分会委员，中华医学会心电生理和起搏分会常委兼基础学组组长，中国医师协会医学遗传医师分会第三届委员会常务委员，江西省医学会常务理事，江西省医学会心血管病分会副主任委员，江西省心电生理和起搏分会主任委员。第一负责人获得国家基金重点课题2项，获江西省自然科学一等奖2项，江西省科技进步奖一等奖。医学界心血管领域交流群正式开放！
加入我们吧！
来源：医学界心血管频道
