专家解读｜孙超：抗肿瘤治疗相关药物性肝损伤的管理

摘要：肝脏是药物代谢的核心器官，因此更容易受到其功能障碍导致的损伤。药物性肝损伤（DILI）可能由多种原因引起，包括临床使用的处方/OTC、草药以及膳食补充剂等。据报道DILI是欧美国家急性肝衰竭（ALF）和肝移植最常见原因之一，同时也是造成药物退市的主要原因。在1

解读：孙超天津医科大学总医院消化内科

引言

肝脏是药物代谢的核心器官，因此更容易受到其功能障碍导致的损伤。药物性肝损伤（DILI）可能由多种原因引起，包括临床使用的处方/OTC、草药以及膳食补充剂等。据报道DILI是欧美国家急性肝衰竭（ALF）和肝移植最常见原因之一，同时也是造成药物退市的主要原因。在1990年至2010年间因安全问题退市的133种药物中，最常见的原因就是肝毒性（27.1%）和心脏毒性（18.8%）。DILI的真实发病率因国家和人群而异，难以准确估算，真实发病率可能高于目前的报告。基于人群研究报告的年发病率约为每10万人每年2.7~19例。最近一篇纳入14项基于人群研究的系统回顾和meta分析报告DILI的总体发病率为4.94例/每10万人年（95% CI：4.05–5.83），而尤以亚洲的发病率最高（17.82例/每10万人年）[95% CI：6.26–29.38]。DILI可表现为固有型（直接作用）或特异质型。固有型DILI通常是可预测的、与剂量相关，发病时间相对较短，而特异质型DILI发生频率较低，与剂量无显著相关性。特异质型DILI的主要原因之一即抗肿瘤治疗。已知会增加DILI风险的抗肿瘤治疗包括化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白（PD-1）的免疫疗法。抗肿瘤治疗引起的DILI通常难以预测、与剂量无关，是导致抗癌方案下调剂量或周期延迟的主要原因。此外，它亦可能影响整体治疗效果和后续治疗方案的选择。DILI目前的主要治疗策略包括早期识别和停止使用可能的致病药物、评估肝损伤程度，并密切监测肝功能的变化情况。化疗药物通过多种途径导致肝毒性，从而产生不同类型的肝损伤，包括转氨酶升高、药物性肝炎、静脉闭塞性疾病、脂肪变性、纤维化甚至肝衰竭。例如，奥沙利铂不仅能够导致转氨酶升高，但更常见的是与肝窦和血管损伤相关，导致肝窦阻塞综合征。免疫检查点抑制剂相关的肝毒性通常表现为自身免疫性肝炎，但也可能发生免疫介导的胆管炎。在某些情况下，肝毒性效应可自发恢复，无需特殊治疗。总体来说，DILI的治疗选择非常有限。糖皮质激素可能在无法排除急性自身免疫性肝炎或疑似免疫检查点抑制剂引起的肝毒性时有用。其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯也有报道与激素联合使用。用于DILI的保肝药物主要目的是改善肝脏功能、促进肝细胞再生和/或增强肝脏自身解毒作用。尽管尚欠缺统一的分类，但根据作用机制可以粗略划分为解毒药物（如N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽）、抗炎药物（如甘草酸制剂）、肝细胞膜保护剂（如多烯磷脂酰胆碱）和抗氧化剂（如双环醇、水飞蓟素）。腺苷蛋氨酸（AdoMet）是蛋氨酸代谢的主要产物，已被推荐作为DILI导致胆汁淤积的治疗选择。腺苷蛋氨酸在甲基化反应、表观遗传调控、解毒反应、磷脂合成和谷胱甘肽合成中发挥关键作用，主要适应症包括（通过口服、静脉或肌肉注射途径）肝硬化前期/肝硬化阶段的成人肝内胆汁淤积（IHC），以及妊娠期IHC、抑郁症状和慢性肝病引起的疲劳状态；也有研究报道其在乳腺、结直肠和肝癌模型中具有抗增殖效应。本综述重点介绍保肝药物在预防抗肿瘤治疗引起的DILI患者转氨酶异常方面的研究证据。

抗肿瘤治疗相关DILI中保肝药物的研究

多项研究评估了保肝药物在抗肿瘤治疗相关DILI患者中的效果。这些治疗包括腺苷蛋氨酸、双环醇、糖皮质激素、异甘草酸镁、单克隆抗体和水飞蓟素。

腺苷蛋氨酸

在3项研究中（包括1项前瞻性研究和2项回顾性分析），腺苷蛋氨酸有效改善或预防了DILI患者的转氨酶异常。Santini发现治疗一周后AST、ALT和LDH水平显著降低，并且这些保护性效果在后续化疗过程中持续存在，从而使患者能够按计划接受化疗，避免了剂量减少或延迟给药的频次。在另外2项回顾性分析中，腺苷蛋氨酸从化疗开始一贯性作为预防措施使用。与未使用腺苷蛋氨酸相比，治疗组在抗肿瘤疗程结束时AST、ALT和GGT的中位水平显著降低，并且肝毒性的等级较低，有效避免了对整体抗癌疗效的影响。

双环醇

双环醇是一种在国内开发的合成药物，用于治疗肝脏炎症性损伤。它通过稳定细胞膜、清除自由基、调节氧化应激、抑制炎症细胞因子和恢复受损自噬流进而保护肝细胞。2014年的一项研究评估了双环醇对抗肿瘤治疗导致DILI的效果。在300名≥60岁的癌症患者（包括结直肠癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤、胰腺癌、胆管癌和壶腹癌）中，与单独化疗组相比，同时使用双环醇的化疗患者血清转氨酶和/或胆红素升高的发生率显著降低。上述化疗涉及奥沙利铂和氟嘧啶、多西他赛、吉西他滨、伊立替康、依托泊苷和紫杉醇的联合方案。两组在肿瘤类型、疾病分期、既往化疗病史以及合并肝转移方面没有显著差异。此外，一项多中心、随机、II期试验的结果显示，与多烯磷脂酰胆碱对照组相比，双环醇（低剂量25mg TID，高剂量50mg TID）在治疗急性特异质型DILI患者方面具有更高的ALT复常率，并且在第1、2、4、6和8周均如此。基于这些数据，双环醇已被纳入国内指南推荐，并逐步开展推进III期临床试验。

糖皮质激素

由于糖皮质激素的抗炎、免疫抑制和抗过敏作用，也常用于针对DILI的治疗。在4项回顾性研究中，大多数接受糖皮质激素治疗的患者后续病情得到缓解，少数患者需要维持低剂量激素或接收额外治疗。一项回顾性分析纳入536名接受抗PD-1/PD-L1或CTLA-4免疫治疗的患者，其中16名患者出现≥3级肝炎并接受了肝损原因筛查，包括病毒学、自身免疫相关抗体和肝活检（组织学/免疫组化染色）。治疗方案根据肝损伤的严重程度进行了调整：6名患者自发改善，7名患者接受0.5–1 mg/kg/天的口服激素治疗，2名患者维持0.2 mg/kg/天的激素治疗，1名患者需要2.5 mg/kg/天的激素并使用第二种免疫抑制药物。值得注意的是，在37.5%（6/16）接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，DILI的生化异常多可以自发改善，因此不需要任何特殊治疗。第二项回顾性分析中，10名因抗CTLA-4和/或抗PD-1治疗导致肝炎的患者中，5名在接受糖皮质激素治疗后肝炎得到恢复，另外5名患者自发改善。此外，有报道5,762名患者中有100名在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现DILI，其中67名接受激素治疗的患者中，只有10名在激素减量后出现肝毒性复发。最后，在一项小样本纳入6名确诊DILI患者的回顾性分析中（4名接受durvalumab治疗，1名接受pembrolizumab治疗，1名接受紫杉醇治疗），3名患者需要激素治疗，但是所有DILI病例在中位52天的随访期内得到完全缓解。

异甘草酸镁

异甘草酸镁是从来源于甘草根的甘草酸中提炼而成，已被证明具有抗炎、抗氧化和肝保护作用。它能清除自由基，防止血清转氨酶升高，减少肝细胞变性，并减少坏死和炎性细胞浸润。在一项多中心、随机、双盲研究中，比较了异甘草酸镁与硫普罗宁对55名因甲氨蝶呤、表柔比星和吉西他滨引起的化疗相关DILI患者的效果，异甘草酸镁组的总体治疗反应显著高于硫普罗宁组。此外，异甘草酸镁组在2周内实现ALT和AST复常化的患者比例也显著高于硫普罗宁组。

单克隆抗体

在对接受奥沙利铂治疗的结直肠肝转移患者中评估了单克隆抗体贝伐珠单抗对DILI的影响。通过组织学评估发现，与单独使用奥沙利铂治疗的患者相比，接受奥沙利铂/贝伐珠单抗治疗患者的肝脏病变较轻，中/重度肝窦阻塞综合征的发生率较低（31.4%对62.2%），表现为紫癜（4.3%对14.6%）、结节性再生性增生（11.4%对28.9%）和小叶中央/小静脉纤维化（31.4%对52%）比例下降。然而，贝伐珠单抗的肝保护作用未进一步评估。

水飞蓟素

水飞蓟素是从水飞蓟的种子和果实中提取的类黄酮化合物，具有抗氧化、抗纤维化和抗炎特性，已被广泛用作保肝药物。在一项针对30名非转移性乳腺癌患者的随机、三盲、安慰剂对照试验中，评估了水飞蓟素对多柔比星/环磷酰胺-紫杉醇治疗引起的DILI影响。根据超声检查，接受安慰剂的患者比接受水飞蓟素的患者有更严重的肝受累趋势，但无统计学意义（p=0.083）。此外，基于FibroScan和肝功能检测，两组之间也未观察到显著差异。

熊去氧胆酸

熊去氧胆酸通过稳定细胞膜对肝细胞发挥抗凋亡作用，并可保护免受抗肿瘤治疗引起的损伤。例如，在一项对39名急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的前瞻性随机平行研究中，患者被随机分配接受伴或不伴熊去氧胆酸的化疗6个月，随后再随访3个月，熊去氧胆酸治疗组患者的转氨酶水平呈下降趋势。相比之下，在一项对80名接受甲氨蝶呤治疗维持的B细胞 ALL 儿科患者的开放标签研究中，熊去氧胆酸和维生素E（抗氧化剂）治疗显示出有限的保肝获益。

讨论

本综述总结评估了保肝药物在抗肿瘤治疗相关DILI患者发挥使转氨酶复常这一疗效的可用证据。尽管DILI的核心治疗原则是及时停用可疑药物，大多数情况下能够自发恢复，但仍需密切检测，实时采取措施避免肝功能进一步恶化，更要掌握保肝治疗的最佳时机。目前的文献中报道了一系列保肝药物，包括腺苷蛋氨酸、双环醇、糖皮质激素和水飞蓟素，初步结果提示治疗后肝功能异常得到恢复。然而，与抗癌药物相关DILI的研究数量有限，且通常纳入的患者样本量偏少。本文中提供的数据部分证明了保肝药物对DILI治疗确有效果。尽管在许多情况下仍需要精心设计的随机对照试验来确认上述疗效，但数项真实世界研究已显示出双环醇、水飞蓟素和甘草酸注射液的不俗效果。鉴于DILI对医疗支出和人类健康的不良影响，也凸显了这些研究的临床意义和价值。抗肿瘤治疗期间发生的DILI尤其令人担忧，由此导致的原方案剂量下调、延迟甚至停药无疑会对临床结果产生负面影响，影响癌症患者的总体生存期。一般来说，在使用保肝药物的同时应停止使用导致肝损伤的抗癌药物。值得注意的是，在部分研究中，选择了预防性给予保肝药物的策略，目的使患者在避免显著肝毒性的情况下继续原抗肿瘤治疗。例如，在2项研究中，腺苷蛋氨酸从化疗开始即给药，减少了疗程延迟和剂量减少的需求。在另一项研究中，双环醇在化疗开始时每日用药，显著降低了严重血清转氨酶升高的发生率。尽管腺苷蛋氨酸通过抑制细胞色素C释放从而保护正常肝细胞免受凋亡，但它在肝癌细胞系HepG2和HuH-7中却能够诱导凋亡。这些发现与在大鼠肝癌模型中报道的腺苷蛋氨酸的化学预防效应一致。此外，在接受FOLFOX IV辅助治疗方案的结直肠癌切除患者中，腺苷蛋氨酸的保护作用亦得到证实。现有的证据充分表明，腺苷蛋氨酸不会损害化疗的抗癌疗效，反而可能通过保护正常细胞、减少氧化应激和恢复表观遗传平衡来部分增强治疗结果。此外，需要进一步的临床试验来阐明腺苷蛋氨酸与化疗联合使用的最佳用途，并探索其在不同癌症类型和治疗方案中的潜力。DILI的临床表现高度异质，其严重程度从轻度转氨酶升高到严重肝损不一。本文中采纳的临床案例凸显了DILI管理中未满足的临床和监管挑战以及未来的研究方向。首先，DILI难以充分预测、诊断和治疗，因其表现与许多肝胆系统疾病重叠。因此，亟需开发特定的非侵入性诊断方法、可靠的生物标志物和基于证据的诊断量表，以减少对原有排他原因的依赖。而缺乏有效诊断工具则与对毒性机制理解有限密切相关。在这一方向的深入研究无疑将有利于最佳DILI管理范式的开发和应用。

结论

本综述总结了保肝药物对抗肿瘤药物相关DILI患者的获益，某些药物如腺苷蛋氨酸能够保障患者顺利完成治疗，避免剂量减少或疗程延迟带来的负面影响。然而，本文也强调了需要更多关于保肝药物在上述情境中应用的临床有效性、以及支持作为潜在预防性治疗的证据。

解读专家

孙超教授

孙超，毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4 部临床指南/专家共识的编写。 CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。

SCI期刊JCTH编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近90 篇，他引1718次，h指数23 。ScholarGPS学者排名近5 年位于全球消化学科前2.4%，肝硬化专业前0.56%，营养专业前2.08%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被 New England Journal of Medicine（影响因子96.3）引用。

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