强效抑制剂！浙江大学合作发文：侵袭性肿瘤的创新治疗策略

摘要：最常见的淋巴瘤类型是 B 细胞淋巴瘤（BCL）。靶向 BCL 的新型疗法改善了许多患者的预后。然而，约 30%患有侵袭性 BCL 的患者要么对治疗无响应，要么最终复发。

【导读】最常见的淋巴瘤类型是 B 细胞淋巴瘤（BCL）。靶向 BCL 的新型疗法改善了许多患者的预后。然而，约 30%患有侵袭性 BCL 的患者要么对治疗无响应，要么最终复发。

1月22日，浙江大学与美国贝克曼研究所研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CAMKIIδ Reinforces Lipid Metabolism and Promotes the Development of B Cell Lymphoma”，本研究揭示了CAMKIIδ在 B 细胞淋巴瘤（BCL）发展中的关键作用。在 BCL 细胞中，CAMKIIδ 的缺失会抑制脂滴的脂解作用以及氧化磷酸化（OXPHOS）。由于脂解作用受阻，BCL 的进展均受到显著抑制。CAMKIIδ/FOXO3A 轴在代谢压力下增强了 BCL 中的脂质代谢、线粒体呼吸和肿瘤适应性。本研究还评估了小分子化合物TET作为强效 CAMKIIδ 抑制剂的作用。TET 在体外和体内均能降低代谢适应性并引发治疗响应。总的来说，本研究强调了 CAMKIIδ 在 BCL 进展中的关键作用。研究结果也为治疗侵袭性 BCL 的创新治疗策略铺平了道路。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种常见的危及生命的恶性肿瘤。据估计，2024 年美国将有 80620 例新发病例，其中 20140 例将死亡。NHL 根据起源细胞进行分类，B 细胞淋巴瘤（BCL）是主要的亚型，约占病例总数的 90%。BCL 患者通常接受标准的化疗方案。最近的三项治疗进展是靶向药物、免疫疗法和嵌合抗原受体 T 细胞疗法，它们对一些复发和难治性病例显示出了良好的效果。然而，约 30% 的 BCL 患者 5 年总生存率未达预期。特别是高危 B 细胞淋巴瘤（HGBL）预后极差，其特征为 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排。靶向 BCL，尤其是侵袭性 HGBL 的临床试验仍在进行中，需要进一步验证。因此，患者迫切需要新的治疗策略来改善 BCL 的治疗效果。

癌细胞表现出很高的能量需求。这一癌症的显著特征表现为细胞代谢的重新编程；这通过提供更多的能量燃料和构建模块来维持癌细胞的更新和增殖。例如，最近被确认在肿瘤发生过程中起关键作用的一种燃料是脂质。尤其是，由棕榈酸氧化产生的 ATP 提供的能量是相同量葡萄糖的三倍。同时，脂质代谢的中间产物作为膜合成和协调信号转导的构建模块。生理上，来自饮食的脂肪酸或从头合成的脂肪酸与脂肪酸结合蛋白结合，并被输送到线粒体或过氧化物酶体进行氧化。然而，任何多余的脂肪酸都被储存在脂滴中。这些储存的脂质可以通过脂肪酶催化的过程分解为游离脂肪酸和甘油。这个过程被称为脂解，具有代谢和信号传导的双重功能。在双表达淋巴瘤中，脂肪酸合酶（FASN）水平升高已有报道。其他脂质成分的变化，如胆固醇和心磷脂水平的升高，会促进淋巴瘤的发生，并且是癌症治疗的潜在靶点。

抑制 CAMKIIδ 可阻止侵袭性 DHL 淋巴瘤发展

研究人员研究了CAMKIIδ是否可作为 DHL 的治疗靶点。为了模拟 DHL，研究人员构建了 MYC 和 BCL-2 双表达（DEL）小鼠模型。将 MYC 和 BCL-2 条件性敲入小鼠与 CD19-Cre 小鼠杂交，以实现 B 细胞谱系中 MYC 和 BCL-2 的特异性过表达。通过蛋白质印迹法证实了 MYC 和 BCL-2 的过表达。DEL 品系具有高度致瘤性，在 10 周龄时就出现了可见的淋巴瘤症状。小鼠通常在 17 周左右因病死亡，或者在病情严重时被安乐死。研究人员对死亡小鼠的尸检均显示淋巴器官肿大和脾肿大，组织学分析显示恶性 B 细胞密集堆积，组织结构紊乱。

随后，研究人员培育出了 Camk2dflox/flox、Myc 和 Bcl2ki/wt、CD19cre±（Camk2d-/- DEL）小鼠以及对照同窝小鼠 Camk2dwt/wt、Myc 和 Bcl2ki/wt、CD19cre±（Camk2dwt/wt DEL）。在 B 细胞谱系中敲除 CAMK2D 也抑制了 DEL 淋巴瘤的生长：研究人员观察到淋巴瘤发病和死亡时间延迟，淋巴结肿大和脾肿大程度减轻。此外，Camk2d-/- DEL 小鼠的肿瘤浸润程度低于 Camk2dwt/wt DEL 小鼠。这些小鼠似乎存在脂质代谢失调：与野生型相比，它们的脂滴更多。研究人员还培育出了 CAMK2D 敲除的 DHL 细胞系。与之前的 BL 细胞系一致，CAMK2D 敲除提高了 FOXO3A 的表达，增加了脂滴的积累，并损害了线粒体呼吸。

CAMKIIδ 缺失抑制 DEL 的发展

TREM2+ 巨噬细胞通过分泌白细胞介素 -1β 诱导肝细胞癌细胞中 PKM2 的表达

为了确定 TET 在体内的疗效，研究人员使用了 BCL 的异种移植小鼠模型。当肿瘤体积达到 30 立方毫米（注射后第 20 天）时，将小鼠随机分为两组：磷酸盐缓冲盐水（PBS，对照组）和 100 毫克/千克 TET 治疗组。所有治疗均通过每日灌胃给药，持续 12 天。与 PBS 组相比，TET 治疗显著降低了肿瘤体积。此外，TET 治疗对两组小鼠的体重均无影响。在第 32 天，当所有小鼠被安乐死时，从肿瘤组织中提取蛋白质进行免疫印迹，以测量 CAMKIIδ 和 FOXO3A 的水平。对肿瘤组织进行 H&E 染色，并对 Ki67 和 FOXO3A 进行免疫染色。与 PBS 组的异种移植肿瘤相比，TET 组的肿瘤中 Ki67 水平较低，而 FOXO3A 水平较高。

研究人员还评估了 TET 对野生型 DEL 小鼠的疗效。组织学分析表明，TET 治疗降低了 CAMK2D 和 Ki67 的表达，同时增加了 FOXO3A 的表达。这些结果表明，TET 通过抑制 CAMKIIδ/FOXO3A 轴有效抑制了体内淋巴瘤的增殖。

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