潜力新星，跨域抗癌：盐酸伊立替康脂质体在晚期三阴性乳腺癌治疗中凸显疗效

摘要：2025年1月2日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的一项全国多中心研究——《评估伊立替康脂质体在晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验》——其研究成果发表于《Nature Communications》期刊，论文题

2025年1月2日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的一项全国多中心研究——《评估伊立替康脂质体在晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验》——其研究成果发表于《Nature Communications》期刊，论文题为“Intravenous liposomal irinotecan in metastatic triple-negative breast cancer after ≥2 prior lines of chemotherapy: a phase Ib study”，樊英教授为该论文的第一作者。

该研究对象为≥2线治疗的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）患者，在87例可评估疗效的mTNBC患者中，22例患者（25.3%）获得了总体应答，疾病控制率（DCR）为67.8%（59/87）。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.8个月和14.1个月。伊立替康脂质体的推荐剂量（RP2D）为70 mg/m2 Q2W。团队在接受过多线抗肿瘤治疗的mTNBC患者中观察到了良好的抗肿瘤活性，值得进一步验证。

图1 研究截图

乳腺领域治疗中，TNBC以其起病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差、易发生复发转移等特点被称为“最棘手的一种亚型”，是近年来乳腺癌研究和关注的焦点。特别是对于治疗选择有限的一线治疗失败的患者，迫切需要探索更有效的治疗方案以改善病情。

尽管免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗奔涌而至，但细胞毒性化疗仍然是TNBC治疗的支柱。临床前试验表明，伊立替康脂质体在胰腺癌、小细胞肺癌和乳腺癌异种移植模型中表现出相似或更大的抗肿瘤作用。为了探索其是否适用于mTNBC和HER2阴性乳腺癌脑转移瘤（BCBM）及最佳剂量，研究者随即开展此项研究。

本研究为一项开放性单臂、剂量递增及剂量扩展的Ib期临床研究，纳入2021年5月至2022年12月期间治疗的119例患者（包括101例mTNBC和18例HER2阴性BCBM），进行10.1个月（范围8.8-10.8）的随访。研究设计分为两部分（图2）。在第1部分中，“3 + 3”设计用于探索伊立替康脂质体的三个剂量水平的效果（50mg/m2、70mg/m2和90mg/m2）。在第2部分中，患者被纳入两个队列（mTNBC和HER2阴性BCBM），每两周接受1次伊立替康脂质体70mg/m2（Q2W）。

研究的主要终点为最大耐受剂量（MTD）和RP2D，以及治疗期间出现的不良事件（TEAE）。次要研究终点是药代动力学特征和疗效，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中枢神经系统ORR、临床获益率（CBR，适用于HER2阴性BCBM患者）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS。

图2 研究设计

「患者基线特征」

研究共纳入178例患者，119例患者符合入组标准（包括101例mTNBC和18例HER2阴性BCBM）被登记，其中27例在剂量递增和扩展部分，92例在扩张队列部分。TNBC患者诊断为mTNBC时的年龄范围为28-69岁，中位ECOG评分为1分（范围：0-2），在入组前接受了中位数3.0（2~8）线的化疗。在所有TNBC患者中，20.8%接受了PD-1/PD-L1抑制剂，23.8%的转移部位超过4个。18例HER2阴性BCBM患者中有5例既往接受过内分泌治疗。

「RP2D确定」

在剂量递增和扩展队列研究中，70 mg/m2的剂量水平下只出现1例剂量限制毒性（DLT）（3级恶心和3级呕吐），并未达到MTD。50 mg/m2组发生了3例严重不良事件（SAE），70 mg/m2组出现1例SAE。随后，每两周50 mg/m2和70 mg/m2（Q2W）扩大，增加了18例患者。另外，药代动力学数据显示70 mg/m2组非脂质体包裹的伊立替康和SN-38的血浆暴露量（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）大于50 mg/m2组。综合安全性、耐受性与药代动力学确定70 mg/m2Q2W为RP2D。

（鉴于伊立替康脂质体全球在乳腺癌研究的剂量探索为70 mg/m2，因此，没有继续探索90 mg/m2剂量水平。）

「治疗mTNBC疗效」

截至2023年6月5日，87例患者中有22例（25.3%）达到部分缓解（PR），其中50 mg/m2Q2W组有4例，70 mg/m2Q2W组有18例。反应持续时间中位数为5.5个月。59例患者（67.8%）达到了疾病控制，其中22例达到PR，37例达到疾病稳定（SD）。87例可测量病灶患者中，有53例（59.6%）的肿瘤萎缩程度较好（图3）。在所有TNBC患者中，中位PFS为4.8个月，中位OS为14.1个月，而12个月和18个月的OS率分别为59.3%和47.3%。

（截至2023年6月5日，12例患者因不良事件（n = 6）、严重不良事件（n = 3）或撤销同意（n = 3）而无法评估反应。两名雌激素受体（ER）>10%的患者被排除在疗效可评估组之外。因此，在101例TNBC患者中，有87例（88.1%）被纳入疗效可评估组。）

图3 在用伊立替康脂质体 50 mg/m2（n = 11）和70 mg/m2（n = 76）治疗后，TNBC患者的瀑布图。BOR最佳整体反应，CR完全反应，NE不可评估，PD疾病进展，PR部分反应，SD稳定疾病，TNBC三阴性乳腺癌。

图4：TNBC患者的Kaplan-Meier无进展生存（a）和总生存（b）曲线

「安全性」

最终研究表明，伊立替康脂质体具有可接受的安全性，没有新的安全信号。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括中性粒细胞减少（21.0%）、白细胞减少（18.5%）、腹泻（10.1%）、贫血（9.2%）和低钾血症（8.4%）。

「研究结论」

伊立替康脂质体在转移性乳腺癌的Ib期研究中显示的疗效令人振奋，特别是在mTNBC患者中。TNBC组（n=87）的中位PFS为4.8个月，中位OS为14.1个月，整体用药安全可耐受，未出现新的安全信号。伊立替康脂质体有望为耐药患者提供更多的选择，随着进一步研究的不断深入，我们有理由相信，这种创新药物将在更多实体瘤的治疗中发挥重要作用，为癌症患者带来更加精准、有效的治疗选择。

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