摘要：酒精性肝病（ALD）发病率逐年增长，对人类健康和社会发展构成严重威胁，因此在全世界范围内受到普遍关注。在近期举行的AASLD大会上，不乏ALD治疗领域的创新性研究及热点问题的讨论。本刊特邀请首都医科大学附属北京地坛医院杨松教授，针对本届AASLD大会上关于酒精
研究背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可作用于参与血糖控制及避免饮酒的通路，成为T2DM和ALD干预的共同靶点。这项研究旨在探索GLP-1RA对伴有T2DM的ALD患者不良肝脏结局的影响。
研究方法
研究者纳入IBM-Marketscan数据库中2013年-2020年期间新诊断为ALD的T2DM患者。根据患者是否使用GLP-1RA（作为时变因素）进行分组。为考虑混杂因素，采用重叠倾向性评分加权（OPSW）。使用泊松回归模型分析相对于GLP-1RA，首次出现任何肝功能失代偿、门静脉高压、肝细胞癌（HCC）或肝移植（LT）这一复合终点所定义的不良肝脏结局的校正风险。
研究结果
在14 730例患者中，男性占大多数（n=9752，66.2%），中位年龄为57岁（四分位数间距IQR：52-61岁）；2.2%（n=317）的患者使用过GLP-1RA。总体而言，32.0%（n=4717）的患者出现肝失代偿，15.9%（n=2345）的患者出现门静脉高压特征，3.8%（n=563）的患者发展为HCC，2.5%（n=374）的患者接受了肝移植。
与未使用GLP-1RA的患者相比，使用GLP-1RA的患者出现失代偿（22.4% vs. 32.2%）和HCC（0.3% vs. 3.0%）的可能性更低（两者PP>0.05）。OPSW匹配后，46例使用GLP-1RA的患者在379人年中发生不良肝脏结局，与未使用GLP-1RA的患者相比，绝对发生率差异为-9.0%（95% CI：-15.0%~-3.0%），校正后的发生率为0.57（95% CI：0.39~0.82；P=0.003）。复合不良肝脏结局方面，与未使用GLP-1RA组相比，使用GLP-1RA的患者在400人年中肝失代偿事件更少（33例），校正后的发生率更低（0.56；95%CI：0.36-0.86；P=0.008）（图1）。
图1. 校正后的不良肝脏结局风险
研究结论
GLP-1RA或可降低伴有ALD患者不良肝脏结局的风险，尤其是肝失代偿的风险。未来需开展试验进一步探究GLP-1RA在肝病患者中的作用。
专家点评
杨松教授
GLP-1 RA类药物在T2DM、减重以及代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的治疗中展示出了光明的前景和巨大的潜力。本项研究提示GLP-1RA对于ALD患者的预后改善作用，我们认为这一改善作用至少有两方面原因。一方面在既往GLP-RA治疗T2DM的研究中就发现对于超重合并酒精使用障碍的患者来说，GLP-1RA的使用会减少患者对于酒精的渴求，相应动物实验机制研究也发现这一作用可能与GLP-1RA对于中枢神经系统的作用有关。我们推测本研究中GLP-1RA对于ALD患者的改善作用可能与酒精摄入的减少有关。另一方面我们要看到ALD患者很多都合并代谢异常，而合并代谢异常也与患者肝脏疾病的进展有关。GLP-1RA改善ALD患者的结局可能就与GLP-1RA对T2DM的控制和对代谢紊乱的改善有关。
研究二
肠菌移植对于激素不适用的酒精性肝炎是安全有效的治疗选择：一项RCT研究（FEMTAH研究）
研究背景
对于激素治疗的重症酒精性肝炎（SAH）患者而言，联合肠菌移植治疗可调节肠道微生态、改善微生态失调、改善患者生存并减少激素治疗并发症。本项随机对照试验评估了FMT在不适合激素治疗也无法接受肝移植的SAH患者中的安全性及其在提高患者生存率和改善疾病严重程度评分方面的有效性。
研究方法
在242例筛查患者中，有39例SAH患者按2:1的比例随机分配至FMT组（26例）与标准治疗组（SOC组，13例）。FMT根据先前描述的ILBS FMT方案，通过鼻十二指肠途径连续7天给药。对患者进行为期6个月的随访。SOC包括充足的营养支持、白蛋白以及抗生素/抗真菌药物。主要终点为90天无移植生存期。
研究结果
FMT组和SOC组基线特征相当，Maddrey判别函数评分分别为85±15.1和83±17.6，终末期肝病模型（MELD）评分分别为31±3.56和29±4.3。FMT组的90天生存率显著高于SOC组（73.1% vs. 38.5%，P=0.034）（图2）。FMT组的28天和180天生存率也较SOC组显示出优势（92.3% vs. 69.2%，P=0.06；61.5% vs. 30.8%，P=0.06）。FMT组90天时肝性脑病的发生率较低（8.3% vs. 46.1%，P=0.005），酒精复饮率也更低（11.5% vs. 46.1%，P=0.01）。与SOC组相比，FMT组90天时的MELD评分降幅（4±4.9 vs 0.23±6.0，P=0.021）和改良判别函数（m-DF）评分降幅（12.4±20.4 vs. 2.15±20.9，P=0.02）更大。此外，FMT组促炎标志物TNF-α（39±11.1 vs. 21±13.3，P=0.001）和IL-6（44±19 vs 31±18.8，P=0.05）的降幅也更大。两组间主要不良事件发生率无差异。
图2. FMT组与标准治疗组SAH患者90天无移植生存率
研究结论
对于不适合激素治疗SAH患者来说，FMT可考虑作为一种安全的选择，以改善患者的无移植长期生存率。
专家点评
杨松教授
关于肠菌移植治疗激素不适用的SAH的工作的确对于SAH的治疗具有一定意义。肠菌移植技术在肝脏疾病的治疗中展示了良好的前景，在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，Bajaj教授展示了肠菌移植对于复发性肝性脑病的治疗作用。而在本届AASLD大会上，Sarin教授也展示了肠菌移植对于SAH的疗效与安全性。我们团队的工作也提示肠菌移植的确是治疗包括SAH在内的多种危重症肝病的重要手段。但肠菌移植在国内乃至全世界的推广还有多个亟需解决的问题，首先是移植操作的标准化和规范化问题，这个在国内尤其需要关注；其次是肠菌移植治疗SAH等疾病的标准方案的制定问题，这需要更多的规范RCT研究来解决。我们团队正在开展的肠菌移植治疗多种疑难危重肝病的研究也欢迎大家的加入。
参考文献
1.Zayed Rashid et al. Impact of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on the Risk of Adverse Liver Outcomes among Patients with Alcohol-associated Liver Disease and Type 2 Diabetes. AASLD 2024 Oral No. 0009
2. Shiv Kumar Sarin et al. Fecal Microbiota Therapy is a safe and effective option in Steroid Ineligible Alcoholic Hepatitis (FEMTAH Trial): a RCT. AASLD 2024 Oral No. 0013
来源：临床肝胆病杂志一点号