摘要：ICD可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白（HSP）、三磷酸腺苷（ATP），以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等信号分子，来增强肿瘤细胞的免疫原性，并刺激肿瘤特异性T细胞免疫应答，以提高抗肿瘤免疫效应。

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我们知道，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能改善癌症免疫治疗效果的临床药物应用策略。

ICD可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白（HSP）、三磷酸腺苷（ATP），以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等信号分子，来增强肿瘤细胞的免疫原性，并刺激肿瘤特异性T细胞免疫应答，以提高抗肿瘤免疫效应。

ICD可通过多种方法诱导，包括化疗、放疗、溶瘤病毒治疗和激酶抑制剂治疗。但截至目前，关于能诱导ICD的激酶靶点的研究还很少。

近期，上海交通大学生物医学工程学院马斌课题组就发表了一项重要研究成果，他们就通过CRISPR-Cas9筛选到了一个可以诱导ICD的激酶靶点，即NUAK家族激酶1（NUAK1）。

研究先是发现，抑制NUAK1可通过降低NRF2介导的抗氧化基因表达，导致活性氧（ROS）积累，并通过内质网应激诱导ICD。但与此同时，研究发现，抑制NUAK1引发的内质网应激，还会激活甲羟戊酸途径和胆固醇的合成，并抑制ROS的产生，最终以负反馈机制削弱了ICD的效果。

而通过敲除甲羟戊酸途径关键酶HMGCR或使用HMGCR抑制剂（如辛伐他汀）来阻断甲羟戊酸-胆固醇通路，则可以显著降低胆固醇积累，并增强抑制NUAK1诱导的ICD和抗肿瘤免疫。此外，在多个肿瘤模型中，NUAK1抑制剂+辛伐他汀的联合治疗策略不仅提高了效应T细胞和自然杀伤细胞的活性，缓解了肿瘤微环境的免疫抑制状态，还增强了PD-1抑制剂的疗效。

研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。

论文首页截图

为了鉴定对肿瘤ICD调节至关重要的激酶，研究人员在小鼠结直肠癌细胞系中进行了CRISPR-Cas9筛选，并成功从713个小鼠激酶基因中，筛选出了包括Nuak1、Ern2、Pgk1、Cdk18在内的几个富集基因。最终，研究人员决定先集中关注排名最靠前的基因，Nuak1。

基因筛选

接下来的分析显示，NUAK1在肿瘤中的高表达与免疫抑制微环境和疾病进展相关。而进一步，研究人员发现，Nuak1敲除或使用NUAK1抑制剂HTH-01-015能显著提升CRT的外翻、ATP的释放和HMGB1的分泌，而这些都是ICD的典型特征。

NUAK1抑制诱发ICD

机制上，研究人员发现，抑制NUAK1可通过降低NRF2介导的抗氧化基因表达，导致ROS积累，并通过内质网应激诱导ICD，进而增强了抗原递呈细胞（APCs）的抗原呈递能力和CD8阳性T细胞的活性。

值得一提的是，在探讨NUAK1抑制诱导ICD背后机制的时候，研究人员还发现了一个有意思的现象，就是抑制NUAK1引发的内质网应激，还会通过激活IRE1α-XBP1通路，增强甲羟戊酸途径和胆固醇合成，并抑制ROS的产生，最终以负反馈机制削弱了ICD的效果。

以上结果表明，抑制NUAK1引发的内质网应激既会诱发ICD，也会通过增强甲羟戊酸途径和胆固醇合成来削弱ICD效果。那么接下来研究人员想知道，阻碍甲羟戊酸途径能否增强抑制NUAK1诱发的ICD和抗肿瘤免疫呢？

于是，通过敲除甲羟戊酸途径关键酶HMGCR或使用HMGCR抑制剂（如辛伐他汀），研究人员发现，阻断甲羟戊酸-胆固醇通路，不仅可以有效降低胆固醇水平，还能显著增强抑制NUAK1诱导的ICD和抗肿瘤免疫（表现为ICD标志物和T细胞活性的显著提高）。

研究内容图

接下来，在结直肠癌和白血病小鼠模型中，研究人员还观察到HTH-01-015联合辛伐他汀可以显著抑制小鼠肿瘤生长，并改善小鼠肿瘤微环境（表现为肿瘤浸润的CD8阳性T细胞比例和数量增多，效应功能增强）。

最后，研究人员探讨了HTH-01-015联合辛伐他汀能否提升免疫检查点抑制剂的疗效。

结果显示，在多个肿瘤模型中，这种联合治疗均显著抑制了肿瘤生长并改善了肿瘤对PD-1抑制剂的反应。此外，流式细胞仪分析显示，联合治疗还提高了肿瘤浸润的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的活性，进一步缓解了肿瘤微环境的免疫抑制状态。

联合治疗可提升PD-1抑制剂的疗效

总之，本研究揭示了NUAK1抑制诱导ICD的机制，以及甲羟戊酸途径和胆固醇在其中的负反馈作用。研究证明，阻断甲羟戊酸途径（使用辛伐他汀）可增强抑制NUAK1引发的ICD和抗肿瘤免疫。

而NUAK1抑制剂、辛伐他汀和免疫检查点抑制剂的联合策略，不仅能改善肿瘤微环境，还显著增强了免疫治疗的疗效，展现了强大的应用潜力。这些研究结果不仅为开发新型癌症治疗方案奠定了重要基础，同时也为未来的研究提供了新的方向。

参考文献:

[1]Gui L, Chen K, Yan J, Chen P, Gao WQ, Ma B. Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity. Cell Rep Med. Published online January 8, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101913

本文作者丨张金旭

来源：奇点肿瘤探秘