摘要：本文分析了真实世界研究在人群选择、研究期限、实施场景、实施人员、研究数据等方面涉及的共性伦理问题，概述了知情同意模式的选择和撰写要素，并进一步探讨中医真实世界研究在人用经验、数据治理、研究设计中可能遇到的挑战和解决办法。当前，国内真实世界研究相关规范趋于完善，
转自：科创中国
本文分析了真实世界研究在人群选择、研究期限、实施场景、实施人员、研究数据等方面涉及的共性伦理问题，概述了知情同意模式的选择和撰写要素，并进一步探讨中医真实世界研究在人用经验、数据治理、研究设计中可能遇到的挑战和解决办法。当前，国内真实世界研究相关规范趋于完善，需要研究者动态学习相关细则，科学地设计临床研究，落实伦理要求，才能最终形成可靠、可信、可利用的真实世界证据。
随着互联网技术的飞速发展，大数据、人工智能在医疗领域的应用逐渐深入，传统临床研究的模式已不足以满足当前日新月异的临床科研范式，合理利用医疗健康大数据，规范开展RWS成为当前医学研究的重要趋势。国家药品监督管理局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》等规范性指导文件后，中国真实世界研究（RWS）数量呈现爆发式增长。真实世界数据（RWD）来源广泛，其中涉及的伦理问题相较于传统临床研究更为复杂，在中医临床研究中的挑战和解决办法有待探讨。
1 RWS现状
RWS的概念早在1993年就被提出，直到近20年后才逐渐被引入中国医药研究领域。中医作为实践医学，拥有巨大且宝贵的经验积累，但因临床医生知识体系差异和个体化诊疗的影响，在现代医学发展中受到制约。2013年，刘保延正式提出了真实世界中医临床研究范式，指出其核心是临床科研一体化，与中医以人为本、辨证论治的思想特点更为契合，为中医药发展提供了新机遇。
近10年中医药领域RWS数量增长迅猛，主要围绕安全性、有效性等开展，但因设计和方法学问题，结果受部分学者质疑。近年来，国内外陆续出台政策指南以规范RWS，我国不断完善相关框架体系，但具体伦理执行要点仍需深入探讨。
2 RWS的伦理考虑与知情同意要素
2.1 RWS伦理考虑
不论是RWS，还是传统随机对照的临床研究，共性的伦理问题通常包括以下几方面：1）研究方案目的、设计与实施；2）研究参与者风险与获益；3）知情同意内容及获取过程；4）研究参与者隐私及权益保障；5）研究利益冲突；6）研究注册和发表。RWS因其数据来源庞杂、研究类型多样，在涉及的伦理问题和风险上，增加了知情同意获取的难度、研究参与者隐私泄露或受到侵害的风险，以及数据治理和分析的复杂性。从RWS设计和随机对照临床试验的特点出发，需要考虑以下可能涉及的风险（表1）。
表1 RWS伦理风险
2.1.1 研究人群及样本大小
RWS纳入的研究参与者通常不做严格限制，且样本量一般相对较大但人群类型和数量并非越多越好，方案中宜预先明确目标人群特征，避免歧义或模糊地表达，否则非但样本代表性不佳，伦理风险也可能大大增加。
2.1.2 研究期限
RWS在真实诊疗环境中进行，可选择更被国际公认的结局指标，如临床终点事件，通常随访时间较长，同时也意味着暴露于干预措施的风险越大，随访时间的设计上需要慎重考量；在长期随访的观察性研究中，例如长队列研究，随着临床诊疗思路和技术的变化，研究意义和社会价值可能会受到改变。
2.1.3 研究实施场景
RWS实施场景多样，除医疗机构外，研究有时需要在社区、家庭中进行，在此过程中个人的隐私信息可能面临泄露的风险，研究者应提前制定计划，对研究人员授权，并进行法律法规及程序上的培训，保障研究参与者隐私。
2.1.4 研究实施人员
RWS实施人员资质与职业素养是获取研究参与者信任的重要因素，在人员设置时，优先考虑具有较强专业知识、良好沟通能力、态度诚恳并且熟悉方案者与研究参与者对接；涉及撰写、录入、分析、储存研究资料或数据的人员需接受严格培训，必要时签署保密协议，以充分保护研究参与者的个人隐私。
2.1.5 研究数据
RWD的获取、处理和使用是RWS的关键环节，涉及伦理及患者隐私问题。获取数据应按照法律法规要求进行申请，对于涉及人类遗传信息的数据，可能落入人类遗传资源管理范畴，须按照要求进行报备。研究过程要保护隐私，机构应制定相应的管理方案，研究前注册并预设数据用途和销毁办法。
2.2 RWS知情同意的模式与要素
2.2.1 知情同意模式选择
知情同意包含知情和同意2个过程，要求研究参与者必须在充分理解知情同意文本相关信息的基础上，不受欺骗、隐瞒或胁迫，经充足时间考虑后同意参加研究。根据风险和研究设计不同，多种替代性的知情同意模式被提出并用于RWS，如图1所示。
2.2.2 知情同意书撰写要素
2023年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）公布知情同意三方指南概述，提出每一项研究都必须向研究参与者提供8项知情同意基本要素，即临床研究的内容、风险和不适、益处、替代流程与治疗方法、保密、损害发生时的补偿与医疗救助、联系方式以及自愿参与。在适当情况下，还要求对研究参与者提供一个或多个附加要素。研究者还可从以下几方面考虑知情同意书的要素：合规性、可操作性、完整性、安全性和合理性等。
3 RWS在中医临床中的思考
3.1 涉及人用经验、经典名方的考量
人用经验是临床实践过程中积累的经验，具有一定的规律性、可重复性和临床价值，作为古代经典名方、名老中医经验方的有效载体，在“三结合”注册审评证据体系推动下可有效提高中药新药的研发效率，RWS是实现这一成果转化的重要媒介。临床中许多中药处方化裁自经典名方，但存在处方较随意、药味较多、处方不够固定等问题，有时还涉及一些资源濒临枯竭的药材或新发现的毒性药材，因未要求开展长期毒性试验，药性研究基础相对薄弱，此类RWD难以作为研究的支撑。应加强人用经验收集，并结合现代药理优化处方工艺和制剂。
3.2 数据治理与质量控制
RWS以回顾性队列研究居多，信息多为大样本、大数据，途径涉及多中心、多来源，在研究机构内部中尚存在信息管理系统不统一的问题，更何况不同机构间还有数据均质性差、难以共享、存在缺失等现象。而在中医临床诊疗中，通常还会根据患者不同证型采用不同中医治疗措施，这使队列研究中的暴露因素不再单一。因此，需挖掘新方法进行数据治理和质量控制，如积极搭建去中心化的电子数据采集平台、借助前沿技术处理混杂因素，为RWS的数据治理和质量控制提供更多途径和解决办法。
3.3 多种研究设计融合
RWS目的广泛，特殊情况下需要采用不同研究方法融合的设计。例如，根据中医同病异治、异病同治、随证治之的理念，采用伞式设计或篮式设计，或根据实际情况将二者融合。RWS样本量大，研究人群广泛，采用主方案设计的方法有可能提高研究效率，回答多个临床问题。但在实际操作过程中，通常存在操作复杂、选择偏倚等困难。主方案和子方案的不同阶段实施在临床操作过程中还存在场景转换、研究对象特征变化等多因素混杂的伦理考虑，有可能出现获取知情同意的方式和难度提升等情况。需充分考虑真实实施环境的伦理风险控制措施，设立相应情况的应急预案，以最大限度地降低风险，保护研究参与者的权益和安全。
4 结论
RWD能否形成真实世界证据，以及是否可以回答临床所关注的科学问题，从当前的研究结果来看答案是肯定的，但前提在于采用了规范的方法学，合理使用RWD，明确限定的适用范围。RWS的范式和实际操作的复杂性，决定了RWS的伦理管理需要有更高的要求。随着国内相关法规日趋完善，对于研究人群的特征、干预措施的风险、研究参与者的获益、是否涉及弱势群体、研究数据的治理、质量控制以及知情同意撰写及获取等的要求也更加细致，需要研究者动态学习相关指南或规范，从科学性、必要性、安全性等角度进行设计，落实伦理要求，才能最终形成可靠、可信、可利用的真实世界证据。
本文作者：李若琪、段文慧、王东、薛一鸣、王培琛、訾明杰
作者简介：李若琪，北京中医药大学研究生院，中国中医科学院西苑医院，硕士研究生，研究方向为中西医结合临床；訾明杰（通信作者），中国中医科学院西苑医院，中药临床研究与评价重点实验室，国家中医心血管病临床医学研究中心，主任医师，研究方向为医学伦理学、临床研究方法学。
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来源：新浪财经
