Nat Commun丨冯宇雄/李文博团队揭示ATF4通过非经典功能调控肝纤维化

摘要：肝纤维化是肝脏疾病中最常见的病理表现之一，若未得到有效干预，可进展为肝硬化、肝癌等更加严重的肝脏病变。肝纤维化通常是由于肝脏长期受到慢性损伤，导致肝星状细胞（HSCs）异常激活，进而引发大量细胞外基质的积累。然而，目前针对肝纤维化的治疗仍缺乏有效的靶向药物

肝纤维化是肝脏疾病中最常见的病理表现之一，若未得到有效干预，可进展为肝硬化、肝癌等更加严重的肝脏病变。肝纤维化通常是由于肝脏长期受到慢性损伤，导致肝星状细胞（HSCs）异常激活，进而引发大量细胞外基质的积累。然而，目前针对肝纤维化的治疗仍缺乏有效的靶向药物，现有的治疗方法主要集中在控制病因和缓解症状上，尚未能够根治或逆转这一病理过程。ATF4 （激活转录因子4）是内质网（ER）应激反应中的关键转录因子，其经典的已知功能是通过参与未折叠蛋白响应（UPR）帮助细胞应对内质网应激，维持细胞稳态。然而，ATF4在细胞命运调控中的功能尚未得到全面理解，尤其是在肝纤维化等疾病中的作用仍未被充分探讨。

2025年1月9日，浙江大学转化医学研究院冯宇雄团队、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麦格文医学院李文博团队和西湖大学的尤佳副研究员合作的研究论文Alleviation of liver fibrosis by inhibiting a non-canonical ATF4-regulated enhancer program in hepatic stellate cells在Nature Communications杂志在线发表。该研究揭示了ATF4这一经典的内质网应激因子，能够通过调控HSCs中一个与内质网应激无关的表观遗传程序促进肝纤维化的发生。这项工作不仅加深了我们对肝纤维化分子机制的理解，也为肝纤维化的治疗提供了全新的思路。

该研究通过转录组学和表观遗传组学的实验发现，在肝纤维化的病理条件下，ATF4特异的结合到并驱动一个独特的增强子程序，激活“上皮-间质”转化（EMT）基因及促纤维化基因的转录，从而促进肝星状细胞（HSCs）的活化。在小鼠HSCs中特异性敲除Atf4后，由CCl4诱导的肝纤维化得到明显的缓解。与此同时，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫组化（IHC）分析，该研究进一步证实，在肝硬化患者的肝脏中，ATF4驱动的转录程序在HSCs中显著上调，且HSCs中ATF4的表达水平与疾病进展密切相关。此外，在多种小鼠肝纤维化模型中，靶向ATF4翻译的小分子抑制剂均显著减轻肝纤维化程度。这一发现不仅为评估肝纤维化的进展提供了新的依据，也为筛选和开发潜在的治疗靶点提供了重要线索。