摘要：异染色质是染色体上的致密结构区域，通常不进行转录，在维持基因组完整性和基因调控中起着重要作用。异染色质主要分为两种类型，一种是组成型异染色质，这种染色质主要存在于重复元件区域，由组蛋白H3K9三甲基化 （H3K9me3） 驱动形成。组成型异染色质在早期胚胎发育
撰文 | 格格
异染色质是染色体上的致密结构区域，通常不进行转录，在维持基因组完整性和基因调控中起着重要作用。异染色质主要分为两种类型，一种是组成型异染色质，这种染色质主要存在于重复元件区域，由组蛋白H3K9三甲基化 （H3K9me3） 驱动形成。组成型异染色质在早期胚胎发育过程中逐渐形成，其建立机制已被广泛研究。另外一种是获得性异染色质，这种染色质主要存在于发育基因启动子区域，由组蛋白H3K27三甲基化 （H3K27me3） 和H2AK119单泛素化 （H2AK119ub1） 驱动形成【1-2】。获得性异染色质在胚胎发育过程中发挥着重要的调控作用，但其建立机制尚不清楚。例如，H3K27me3在囊胚阶段就已经存在于CpG富集的发育基因启动子区域，但H2AK119ub1在更早的二细胞阶段就已经存在。是什么驱动了H3K27me3在囊胚阶段的新沉积，为什么H2AK119ub1和H3K27me3的沉积时间之间存在几天差距？在印记X染色体失活 （iXCI） 过程中，获得性异染色质也存在于父系X染色体 （Xp） 上【3】。其建立机制是什么？PRC2复合物是如何被招募到其靶位点上的？
近日，来自日本理化学研究所综合医学科学中心的Azusa Inoue研究团队在Nature cell biology杂志上发表题为H3K27 dimethylation dynamics reveal stepwise establishment of facultative heterochromatin in early mouse embryos的研究论文，该研究揭示了小鼠早期胚胎中获得性异染色质建立的分子机制，表明PRC2.2复合物驱动H3K27me2和H3K27me3的逐步沉积，而JARID2和AEBP2在获得性异染色质建立中发挥关键作用。
研究人员利用免疫荧光染色和CATCH-seq技术分析了小鼠早期胚胎中H3K27me2的动态变化。结果表明，H3K27me2在八细胞阶段之前相对静止，但在八细胞到桑椹胚的过渡期迅速增加，并最终在桑椹胚中广泛分布。全基因组分析发现H3K27me2主要沉积在CpG岛、父系X染色体和潜在的增强子区域，而这些区域之前已经被H2AK119ub1标记。在多梳蛋白靶基因的启动子上，H3K27me2的沉积遵循H2AK119ub1、H3K27me2、H3K27me3的顺序。在父系X染色体上，H2AK119ub1和H3K27me2在八细胞阶段后逐渐积累，而H3K27me3在囊胚阶段大量沉积。在潜在的增强子区域，H3K27me2在八细胞到桑椹胚的过渡期显著增加。
进一步的研究发现，H3K27me2的沉积与H2AK119ub1的标记密切相关。H3K27me2主要沉积在CpG岛、父系X染色体和潜在的增强子区域，而这些区域之前已经被H2AK119ub1标记。这表明H2AK119ub1可能在H3K27me2沉积中发挥重要作用，引导PRC2复合物到特定的基因组区域。
研究人员通过基因表达分析发现JARID2基因在八细胞阶段开始表达。免疫荧光染色实验进一步证明 JARID2蛋白在桑椹胚中表达，并与SUZ12共定位在CpG岛和父系X染色体上。JARID2能够结合H2AK119ub1，这提示JARID2-PRC2.2复合物可能在H3K27me2沉积中发挥作用。CUT&RUN分析发现JARID2和SUZ12在桑椹胚中的结合位点高度重叠，并且与CpG密度相关。基因敲除实验证实，JARID2对于SUZ12的染色质结合和H3K27me2的沉积至关重要。JARID2敲除胚胎中许多多梳蛋白靶基因的表达上调，这表明JARID2参与基因抑制。H3K27me2缺失导致潜在的增强子区域H3K27ac水平升高，表明H3K27me2可能抑制H3K27ac的沉积。
最后，研究人员探索了PRC2复合物在囊胚中的功能。研究发现JARID2敲除胚胎中H3K27me3水平显著降低，表明JARID2对于H3K27me3的沉积至关重要。Aebp2/Jarid2双敲除胚胎中H3K27me3水平进一步降低，这表明AEBP2可以补偿JARID2的缺失。JARID2和AEBP2对于囊胚中X染色体上H3K27me3的积累都是必需的。AEBP2主要参与H3K27me3的传播，而JARID2可能参与PRC2.2的招募。
图1 小鼠胚胎早期阶段选择性异染色质建立的动态过程
总之，该研究揭示了小鼠胚胎早期选择性异染色质的建立机制，发现JARID2和AEBP2在H3K27me2和H3K27me3的沉积和扩散中发挥着关键作用，并阐明了这些表观遗传修饰如何调控基因表达和谱系分化。该研究对于理解胚胎早期染色质状态的调控和谱系分化的机制具有重要意义。
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参考文献
1. Zheng, H. et al. Resetting epigenetic memory by reprogramming of histone modifications in mammals.Mol. Cell63, 1066–1079 (2016).
2. Mei, H. et al. H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos.Nat. Genet.53, 539–550 (2021).
3. Loda, A., Collombet, S. & Heard, E. Gene regulation in time and space during X-chromosome inactivation.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.23, 231–249 (2022).
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来源：科学挖掘人