摘要：在随着百济神州的OX40激动剂也终止管线研发之后，目前OX40激动剂已经没有什么竞争对手可言。但是如果单纯说OX40这个靶点不好，只要做这个靶点就是不行，这样显然是不客观的。科望医药的OX40管线，就展现出了非常不错的肿瘤免疫联合疗法潜力。
在随着百济神州的OX40激动剂也终止管线研发之后，目前OX40激动剂已经没有什么竞争对手可言。但是如果单纯说OX40这个靶点不好，只要做这个靶点就是不行，这样显然是不客观的。科望医药的OX40管线，就展现出了非常不错的肿瘤免疫联合疗法潜力。
这条管线及一众独特的项目赋予了科望医药非常强大的生命力，如今，它再次走向IPO递表的征程，其上市的雄心，已经很难被掩盖。
01 OX40靶点不好？未必
有一点是我们不得不承认的，就是前期确实有非常多的OX40激动剂的研发失败案例。
这一点，我们可以重点提到辉瑞的PF-04518600，它是最早进入临床的OX40激动剂之一，但是进入临床之后，它的结果并不太理想。在剂量递增部分，57名黑色素瘤患者中，仅有两例 (3.5%) 达到部分缓解 (PR)，在剂量扩展非小细胞肺癌队列中，仅有1名腺癌患者达到PR，剂量扩展黑色素瘤队列中的10例患者均未出现PR。再后来，辉瑞终止了这条管线的相关研究。
不止辉瑞的OX40激动剂管线折戟沉沙，此外比较有代表性的还有BMS的管线BMS-986178：GSK的GSK-3174998以及艾伯维的ABBV-368，MNC在这之上的探索并不少，虽然失败，但也为OX40激动剂探索之路向前推进做出了宝贵的贡献，积累了丰富的经验。
国内方面是否有biotech在这个领域探索呢？当然有，信达就是个很典型的例子，信达的管线IBI-101在2019年2月就率先进入临床，但是这条管线连临床I期数据都还没读出来就被优化。
总的来说，截至目前，只有科望这条引进于Inhibrx的ES102和Genmab的GEN1055正在推进，并且科望这条六价管线的进度领先非常之多。
说完这些，笔者认为可以提出问题：它们为什么失败，又为什么ES102有信心能够继续开发下去？
这大概就要从底层的机制说起了。OX40的配体OX40L是三聚体性质，因此开发的话，将抗体开发成六价的构型，更接近天然的OX40-OX40L的结合方式，更加有利于抗体与多个OX40分子结合。而这就是此前绝大多数OX40抗体开发的问题所在：大多数早期研发机构将OX40抗体设计成了二价或者四价抗体激动剂，不适合有效的受体集群，因此无法在癌症治疗中取得令人免疫的疗效反馈。
这才是真正底层的问题所在，而六价抗体ES102，非常有望改写OX40激动剂的格局。
02 ES102——OX40新的火种
而目前的临床前研究已经观察到，与二价抗体相比，六价的ES102观察到了更强烈的结合效力。更多的临床前数据，我们不在这里赘述，接下来，我们把聚光灯放在临床数据的印证之上。
这款单抗引进自Inhibrx，从其更加丰富的临床数据可以看到，首先就是初始的临床I期剂量递增试验的结果，ES102联用K药被用于晚期实体瘤患者的治疗。
首先是试验结果，在五例可评估疗效的患者中，其肿瘤类型对ES102联合Keytruda有效剂量范围内的免疫疗法具有反应性，其中两例未接受检查点抑制剂治疗的鼻咽癌和葡萄膜黑色素瘤患者获得了持久的PR，且治疗持续时间超过六个月，并且仍在继续治疗。此外，第三例接受检查点抑制剂治疗的皮肤黑色素瘤患者的肿瘤体积缩小了两位数，且治疗持续时间超过四个月，并且仍在继续治疗。也就是说，在初期的篮子试验之中，其ORR达到了非常出彩的40%。
然后是安全性方面，在剂量递增的情况之下，二者联用患者耐受性良好，主要观察到轻度或中度免疫相关毒性。ES102的最大给药剂量为0.3 mg/kg，在此剂量下观察到了剂量限制性免疫相关毒性，例如皮炎。在此基础之上，确定了ES102与K药联合给药之下，最佳剂量是0.1mg/kg。
说完这个，可以说之后样本量更高，适应症更广的疗效了。首先是在NSCLC上的想象力，ES102已在I期试验中观察到NSCLC患者的单药持久缓解，PR持续了两年以上。而在联合治疗方面：ES102在与PD-1抑制剂联合使用中展现了显著提升的疗效：在PD-L1高表达（TPS ≥50%）且PD-1抑制剂耐药的NSCLC患者中，ORR达到41.7%（5/12），在头颈鳞癌（HNSCC）中，ORR达到46.7%（7/15），此外，ES102在多个瘤种如腮腺癌、食管癌等中也观察到治疗信号。
而安全性方面也非常出彩，ES102联合PD-1抑制剂后，其不良事件类型和频率与PD-1抑制剂单药基本一致，未观察到额外毒性负担。
这个数据可以对比别家吗？正好可以和百济在ASCO大会刚刚公布的BGB-A445数据进行对比。非常可惜的是，在单药治疗中，BGB-A445的数据ORR全是0%，其中包括三个亚组：非小细胞肺癌，头颈鳞癌，还有PD-L1≥50患者的非小细胞肺癌。只有和替雷利珠单抗联用治疗鼻咽癌的疗法出了ORR，但鼻咽癌众所周知是恶性程度低的癌症，对化疗很敏感，况且联合疗法还是用于一线治疗，有些高射炮打蚊子的感觉。
在数据的对比当中，可以说ES102完胜，也完成了6价完胜2价的临床验证。
从上述我们的叙事当中，我们可以总结出两点ES102的突出优势。
第一点优势就是现在竞争对手极少，大多数药企都已经停止了相关的研究，其中包括了所有的二价激动剂，而目前唯一还在和ES102竞争的，只有一款六价激动剂BNT315，并且该管线还处于临床I期阶段，2024年才开始临床I期试验，目前没有任何数据读出。它目前与ES102进度有着质的差距，并且目前来看暂时还没看到它打进中国市场的想法，这就说明该药可预见的未来不会与ES102处于竞争关系。
那这意味就很简单了，ES102将会是中国这个市场的仅有玩家。而如图所示，根据灼识咨询的模型，该药市场规模在2030年将达到77亿元，在2035年将达到165亿元。
第二点优势就是现在来看，该药的所用的剂量较少，仅为0.1mg/kg，约为PD-1的1/30,这就导致了该药的成本很低，尤其是该药未来主要的想象力将是与PD-1抑制剂联用，那作为联用疗法而言，第二款药物价格越低，患者肯定更容易接受，这也使得患者依从性更强，能够更好地去获益患者。
ES102作为少数派，越孤独越有想象空间。
03 少数派的玩家
从ES102探究科望医药，作为一家biotech，其管线策略无疑是清晰的，先从海外引进独特管线作为价值依托，再全力推进自身研发的创新管线，成为技术力强劲的新兴药企。
而科望引进的另一条管线是ES104，是一款靶向VEGF-A×DLL4的双抗。这款药物在市场上又是少数派，竞争并不激烈：目前临床网站上的同类分子临床试验不是终止就是结束，未查到新的临床。而ES104的临床II期数据非常惊艳，胆道癌临床III期数据ORR接近对照化疗的4倍左右。
引进的管线能体现出科望的眼光，而自研的管线则能体现出科望的潜力。
除了在临床后期的两条管线，科望的自研管线后劲十足。其中ES014靶向CD39/TGFß，是全球唯一一条进入临床的同靶点双抗。该双抗在NSCLC之一大适应症以及胃肠间质瘤（GIST）以及硬纤维瘤(DT)看到单药活性。根据灼识咨询的预测，该类双抗市场规模将在2035年达到101亿美元，而ES014作为first in class，将会从这个市场上切下一块巨大的蛋糕。
此外，科望基于巨噬细胞的药物发现平台：BiME平台是在TCE平台热潮下进行转向的一次重要探索。基于BiME平台，孵化出的分子已经先有和安斯泰来的交易，这个少数派，后续是否会爆？
这便是目前科望医药的状况，就近期来说，它独一无二的六价OX40激动剂，将会在很长一段时间内独占市场；就远期来说，它有自研的FIC双抗ES014，或许会引领全球一类双抗的研发浪潮，它的招股书递交充满着想象力，如果能成功上市，也许值得投资者为之一搏。
来源：冠军羚选