摘要：Al-Khayri JM, Ravindran M, Banadka A, Vandana CD, Priya K, Nagella P, Kukkemane K. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Insights and New
Al-Khayri JM, Ravindran M, Banadka A, Vandana CD, Priya K, Nagella P, Kukkemane K. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Insights and New Prospects in Disease Pathophysiology, Biomarkers and Therapies. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Oct 18;17(10):1391. doi: 10.3390/ph17101391. PMID: 39459030; PMCID: PMC11510162.
文章从临床、分子、治疗三个维度展开，揭示 ALS 的复杂性与研究突破：
流行病学与疾病特征发病率：全球年发病率 2-3/10 万，男性略高于女性（1.2:1），65-75 岁为发病高峰，散发性（sALS）占 90%，家族性（fALS）与 SOD1、C9orf72 等基因突变相关
临床表型：以运动神经元进行性丧失为核心，导致肌肉瘫痪，平均生存期 3-5 年，10% 患者可存活超 10 年，早期症状包括言语障碍、吞咽困难及肢体无力。
病理机制：多通路协同损伤蛋白质聚集：SOD1（突变型形成毒性聚集体）、TDP-43（97% 病例胞质异常聚集）、FUS（RNA 代谢失调）通过液 - 液相分离（LLPS）形成不可逆包涵体，干扰蛋白稳态。
神经炎症与氧化应激：小胶质细胞激活释放 IL-1β、TNF-α 等促炎因子，加剧神经元损伤；SOD1 突变导致线粒体超氧化物堆积，诱发氧化损伤与能量代谢紊乱。
兴奋毒性：谷氨酸转运体 EAAT2 功能下降导致胞外谷氨酸蓄积，激活 NMDA 受体引发钙超载，触发神经元凋亡，riluzole 等药物通过抑制谷氨酸释放延缓病程。
生物标志物：从分子到临床的桥梁神经丝蛋白（NfL）：血液 / 脑脊液中 NfL 水平与疾病进展、严重程度高度相关，是首个获验证的预后标志物，可用于早期诊断与疗效监测。
基因与蛋白标记：C9orf72 六核苷酸重复扩增、TDP-43 磷酸化修饰及 miRNA（如 miR-27a）异常表达，为精准分型提供依据。
新兴治疗策略基因治疗：反义寡核苷酸（ASOs）靶向 SOD1、C9orf72 降低致病蛋白水平，CRISPR-Cas9 技术在小鼠模型中延长生存期 54.6%，但面临递送效率与脱靶风险。
干细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）通过分泌神经营养因子延缓神经元退化，I/II 期临床试验显示安全性良好，但疗效因个体差异与剂量限制尚未突破。
小分子干预：CLR01 抑制 SOD1 聚集、EGCG 调节蛋白稳态、CSF1R 抑制剂减少小胶质细胞活化，部分药物进入临床阶段。
从进化生物学视角，ALS 可视为人类神经特化与演化权衡的 “副产品”：
运动神经元的 “特化代价”单突触通路的脆弱性：人类为实现精细运动（如工具使用）演化出直接皮层脊髓束，其高代谢需求使运动神经元对氧化应激、蛋白聚集更敏感。例如，控制手部的运动神经元树突棘密度比黑猩猩高 40%，但线粒体自噬能力下降 25%，导致毒性产物清除不足。
寿命延长的 “进化负债”：现代人类寿命（70 + 岁）远超演化设计的 “安全窗口”（原始社会 40-60 岁），TDP-43 等年龄相关聚集蛋白的毒性效应随时间累积，65-75 岁发病高峰反映演化未筛选出有效抗衰老机制。
蛋白质聚集的 “保守与异化”古老通路的异化：泛素 - 蛋白酶体（UPS）和自噬 - 溶酶体（ALP）系统在进化中高度保守，但人类特化的 RNA 调控蛋白（如 TDP-43、FUS）因低复杂度结构域（LCD）获得更强相分离能力，在压力下易形成毒性凝聚体，成为 “进化馈赠的定时炸弹”。
突变的适应性悖论：SOD1 作为古老抗氧化酶，其人类特有的半胱氨酸位点突变（如 G93A）在进化中可能增强抗氧化效率，但同时增加错误折叠倾向，体现 “效率 - 稳定” 的演化权衡。
与其他神经退行性疾病的 “进化共性”共享毒性模块：TDP-43、tau、α- 突触核蛋白的聚集机制在 AD、PD、ALS 中通用，反映早期多细胞生物演化中形成的 “蛋白病易感性”，人类因更高神经复杂度成为这些通路异常的 “高危物种”。
免疫 - 神经协同演化失衡：小胶质细胞从原始防御功能演化出复杂的神经调节作用，但过度活化（如 M1 型极化）在人类中引发慢性炎症，加剧神经元损伤，体现免疫系统演化滞后于神经特化需求。
治疗策略的 “进化适配性” 原则靶向特化通路而非 “完美修复”：针对人类特有的 TDP-43 核质穿梭异常（如开发 NLS 靶向肽）、SOD1 线粒体定位缺陷（如线粒体靶向抗氧化剂），避免干扰其他物种保守的基础生理功能。
利用进化保守机制：激活 HSF1 介导的热休克反应（如小分子热休克蛋白诱导剂）增强蛋白稳态，因该通路在酵母到人类中高度保守，副作用风险较低。
基因治疗的 “演化伦理” 考量警惕 “逆向进化” 风险：CRISPR-Cas9 敲除突变 SOD1 虽在小鼠有效，但需评估对人类氧化应激防御体系的长期影响，避免破坏演化形成的抗氧化平衡（如 SOD1 的双重促 / 抗氧化功能）。
保留 “演化缓冲带”：允许轻度蛋白聚集作为进化储备（如低水平 TDP-43 凝聚体可能参与应激颗粒的保护性功能），避免过度干预导致新的适应性缺陷。
精准医疗的 “进化分层”应用基于遗传演化背景的分型：区分携带 C9orf72 北欧突变型（演化中与语言优势相关）与散发性患者的治疗策略，前者需侧重 RNA 代谢调控，后者聚焦蛋白稳态修复。
发育关键期的 “演化窗口” 干预：在儿童期（运动神经元连接重塑期）通过调控 Wnt/β-catenin 通路增强神经元抗损伤能力，利用演化保留的发育可塑性。
五、总结本文全景式呈现了 ALS 研究的前沿进展，而进化视角揭示其本质是 “神经特化的演化代价”—— 人类为获取复杂运动与认知能力，不得不接受运动神经元易损性、蛋白聚集风险等 “副产品”。未来治疗需在 “修复特化损伤” 与 “尊重演化平衡” 间寻找精准靶点，例如：
短期：聚焦 TDP-43 相分离抑制剂、线粒体靶向抗氧化剂的临床转化；中期：开发基于神经丝蛋白的早期筛查工具，结合基因演化背景实现精准分层治疗；长期：通过表观遗传重编程恢复蛋白稳态基因的年轻表达模式，弥补寿命延长带来的演化负债。这种将演化规律融入病理机制与治疗设计的思路，或许能为破解 ALS 这一 “进化谜题” 开辟新路径。
来源：永不落的红黑心
