摘要：2024 年，在汇聚全球肿瘤医学精英的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，我国专家首次向全球医学界公布了“同种异体 B7H3 靶向 CAR-γδT 细胞（QH104）治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）” 的首例人体临床试验（NCT06018363）成果，这一消
2024 年，在汇聚全球肿瘤医学精英的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，我国专家首次向全球医学界公布了“同种异体 B7H3 靶向 CAR-γδT 细胞（QH104）治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）” 的首例人体临床试验（NCT06018363）成果，这一消息如重磅炸弹，瞬间在大会现场乃至整个国际肿瘤学界激起千层浪，引发广泛关注。
此次临床试验结果极具震撼力。数据显示，该疗法的客观缓解率突破 40% 大关，这意味着超过四成的受试患者体内肿瘤出现了不同程度的缩小或症状显著减轻。尤为值得一提的是，所有参与试验的患者病情均得到了有效控制，疾病控制率（DCR）奇迹般地达到了 100%。这一近乎完美的成果，不仅充分彰显了我国在 CAR - T、γδT、CAR - γδT 等新型细胞免疫疗法领域的卓越成就，也为全球饱受癌症折磨的患者带来了新的希望，更为全球肿瘤治疗领域提供了极具价值的新思路和新方向，有望开启癌症治疗的新纪元！
一、同种异体B7H3靶向CAR-γδT细胞暴击复发性胶质母细胞瘤，疾病控制率竟达100%
2024 ESMO大会公布的这项首例人体临床研究，共入组7例高级别复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者（包括5例男性、2例女性），中位年龄为60岁（范围：31-66岁），中位随访时间为6.5个月。
▲截图源自“ESMO”
结果显示：全部入组患者在接受≥1次QH104鞘内输注后，客观缓解率（ORR）为42.9%（3/7），疾病控制率（DCR）更是高达100%（7/7）。
此外，QH104表现出良好的持久性，给药后30天，FACS和qPCR仍可在脑脊液中检测到输注细胞。且患者对治疗耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT）。最常见的不良事件是发热和头痛，伴有脑脊液中IL-6（白细胞介素-6）和IFN-γ（干扰素-γ）升高，未发生3级或以上严重细胞因子释放综合征（CRS）、免疫相关神经系统合并症（ICANS），未观察到移植物抗宿主病（GvHD）。
综上，这些数据表明 QH104 表现出良好的安全性，并且在治疗B7H3阳性复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者方面具有较好的临床潜力。
二、抗癌新宠来袭：“小而精悍” 的γ δT细胞
在免疫细胞的大家庭中，γ δT细胞在T细胞群体里所占数量比例并不突出。然而，其功能却极为全面且强大，堪称T细胞中的“特种部队”。与其他免疫细胞相比，γ δT细胞的独特之处在于，它在适应性免疫和获得性免疫中都扮演着关键角色，在免疫功能的响应过程中发挥着不可或缺的作用。
大量研究表明，γ δT细胞身兼数职，既具备强大的抗肿瘤功能，又拥有显著的抗感染能力。这种双重功效使得γ δT细胞在肿瘤免疫领域备受瞩目。
值得一提的是，科研人员通过对健康人外周血中的γ δT细胞进行体外扩增并回输的实验，验证了γ δT细胞扩增的可靠性以及扩增方法的可重复性。这一系列研究成果，有力地证明了同种异体γ δT细胞应用于抗肿瘤治疗的安全性与可实施性，为肿瘤免疫治疗开辟了新的路径。
▼γ δT细胞与其他免疫细胞疗法的比较
▲数据源自“cnki”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
三。γδT细胞延长肝癌/肺癌生存时间，总生存期延长近1年
Vγ9Vδ2 T细胞（属于γδ T细胞的一种）是细胞肿瘤免疫治疗的有希望的候选细胞,由于其独特的免疫特性，不依赖 HLA 的作用方式，可以为癌症患者提供现成的免疫细胞，而不必担心移植物抗宿主病（GVHD）或细胞因子风暴引起的不良反应。
全球知名期刊《Nature》子刊《细胞与分子免疫学》报道了一项“应用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗晚期肺癌或肝癌，并显著延长患者生存期”的相关研究。本次研究共18例患者接受了≥5次NF细胞输注治疗，包括8例肝癌患者、10例肺癌患者。
结果显示：对于肝癌组，接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为23.1个月；而未接受治疗的患者的中位生存时间仅为8.1个月。显然，接受γδ T细胞治疗的患者总生存时间更长，延长近3倍（详见下图）！
▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
对于肺癌组，接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为19.1个月；而未接受治疗的患者的中位生存时间仅为9.1个月。显然，接受γδ T细胞治疗的患者总生存时间延长近1年（详见下图）！
值得一提的是，有7名（87.5%）肝癌患者和9名（90%）肺癌患者，存活≥10个月，代表性CT图像也说明了此类细胞疗法的治疗效果（详见下图）。更为惊喜的是，在2020年6月的最新随访中，3名肝癌患者和2名肺癌患者，在接受γδT细胞治疗后30~35个月仍然存活！
四、自体γδT细胞免疫治疗转移性实体肿瘤安全可行，已有患者达CR标准
Vγ9Vδ2 T细胞具有独特的识别能力，能够被非肽磷酸抗原（包括氨基双膦酸盐药物，例如唑来膦酸盐和帕米膦酸盐）激活和扩增。许多体外和体内研究已证明Vγ9Vδ2T细胞具有抗肿瘤活性，包括针对肾癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌以及黑色素瘤、骨髓瘤和淋巴瘤。
近期，《英国癌症杂志》发表了一项“在实体肿瘤患者中过继转移大量体外扩增的自体Vγ9Vδ2T T 细胞与唑来膦酸输注的安全性和可行性”的I期临床研究，共纳入18例对其他疗法无反应的晚期实体瘤患者，入组仅接受Vγ9Vδ2 T+唑来膦酸治疗。
结果显示：研究期间有3名患者病情稳定，这3位患者均至少出现部分反应，其中1例乳腺癌患者出现完全反应。该例乳腺癌患者（C2）对单独的激素疗法没有反应，但当激素疗法与Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注相结合时，患者获得了完全缓解（CR）。
另一例患者（C1）在入组前单独接受化疗时出现病情进展（PD），但当在同一化疗方案中添加Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注时，患者获得了部分缓解（PR），且症状显著改善。
患者C3在停止先前的化疗后不久，出现迅速而严重的复发，对进一步化疗和Vγ9Vδ2 T细胞/唑来膦酸输注相结合的治疗有部分反应（PR）。
此外，该项研究还为Vγ9Vδ2 T细胞迁移到肿瘤部位提供了初步临床证据。治疗前，患者B1的左肾上腺存在一个84× 57×75mm3的转移性肿块。在输注Vγ9Vδ2 T细胞1小时内，一定比例的 In 111标记的Vγ9Vδ2 T细胞似乎已经迁移到肿瘤中。在治疗4小时，在肿瘤区域观察到最大活性，并且示踪剂（可能还有完整的细胞）在 48小时观察期的剩余时间内，一直留在转移性肿瘤部位（详见下图A~C）。
▼体外扩增的 V γ 9V δ 2 T 细胞过继转移的定位
▲图源“BJC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：
①图A：In 111标记的Vγ9Vδ2 T细胞转移后，不同时间点的胸部和腹部前部γ相机图像，箭头指向肿瘤位置。
②图B/C：腹部 CT 扫描显示肿瘤肿块，其轮廓叠加在 4 小时γ图像（图C）上，以显示肿瘤部位Vγ9Vδ2 T细胞活性。
总之，上述I 期临床研究表明，Vγ9Vδ2 T细胞与唑来膦酸的联合疗法对于晚期实体瘤患者是可行的，并且耐受性良好。
五、γδT细胞助难治性淋巴瘤患者获完全缓解
慢性淋巴细胞白血病若转化为侵袭性淋巴瘤，这一病症被称为 Richter 转化。这类转化病症通常伴随着化疗耐药难题，患者死亡率居高不下。因此，探索全新且有效的治疗策略成为当下亟待解决的医学难题。而γδT 细胞的临床应用，为患者开辟了新的治疗路径。这类细胞一旦被激活，便会对多种恶性肿瘤展现出强大的抗肿瘤活性。
近期，《免疫治疗杂志》刊载了一则令人振奋的案例：首例难治性淋巴瘤患者在接受半相合γδT 细胞与单克隆抗体联合治疗后，病情获得完全缓解！这一成功案例，为相关疾病的治疗提供了极具价值的新思路与实践经验，有望推动肿瘤治疗领域的进一步发展。
本例患者是一位60岁的慢性淋巴细胞白血病(CLL)男性。2021年2月，因颈部淋巴结增大而进行了活检，并诊断为组织学浸润的弥漫大B细胞淋巴瘤，与Richter转化一致。同时，计算机断层扫描(CT)成像还显示该患者存在脾肿大、远端食管增厚，以及纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结增大等表现，进而又进行了胃镜检查，并诊断出食管腺癌。该患者在应用苯达莫司汀、利妥昔单抗、波拉珠单抗维多汀等多种方案治疗后，淋巴瘤持续进展。考虑到肿瘤的侵袭性，医生最终决定先治疗淋巴瘤。但遗憾的是，该患者由于并发食道癌，故无法接受CAR-T细胞治疗，同时又缺乏可用的其他治疗方案。加之既往接受过多种治疗，患者自身的T细胞活性受到严重抑制。因此，最终医生采用他女儿的半相合的细胞同种异体γδT细胞进行了相应治疗。
令所有人意外的是，该患者在γδT 细胞治疗后，淋巴瘤显著减小，腹膜后和肠系膜淋巴结中仅有少量残留（详见下图）。最终在γδT 细胞输注3周后，CT成像显示他竟奇迹般达到完全缓解（CR）！
▼该患者在接受γδT细胞治疗前后的腹部CT对比
▲图源“J IMMUNOTHER，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
该患者后续（2021年7月）接受了食管腺癌切除手术。值得庆幸的是，在此次手术中切除的22个淋巴结中，未发现弥漫性大B细胞淋巴瘤和CLL的浸润，这也证实了该患者的淋巴瘤获得了完全缓解（详见下图）。
▼本例患者在接受γδT细胞治疗前后淋巴结的显微镜图像
注：
①左图：大淋巴细胞弥漫浸润，结构已完全消失。
②右图：正常结构特征，有淋巴细胞耗竭、纤维化、出血的迹象，没有弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞。
六、小编寄语
近年研究发现，γδT细胞具有独特的肿瘤抗原识别能力、强大的肿瘤杀伤活性，而且可与手术、化疗、靶向药等传统抗癌手段联合，改善患者的预后、延长生存时间，从而成为免疫细胞治疗中的“新宠”，具有广阔的应用潜力！值得欣慰的是，目前我国近期也开展了多个针对γδT细胞治疗不同癌种的临床研究。想了解γδT细胞等国内外更多抗癌新药/新技术的患者，可将治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
七、参考资料
[1]Li X,et al.442O A phase I clinical trial of intrathecal injection of allogeneic CAR-γδT cells targeting B7H3 for the treatment of patients with recurrent glioblastoma[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S407.
[2]Si-Yi T,et al.Recent progress on human γδ T cells based tumor immunotherapy[J].Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017.
[3]Xu Y,et al.Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer[J]. Cellular & molecular immunology, 2021, 18(2): 427-439.
[4]Nicol A J,et al.Clinical evaluation of autologous gamma delta T cell-based immunotherapy for metastatic solid tumours[J]. British journal of cancer, 2011, 105(6): 778-786.
来源：全球肿瘤医生网
