摘要：在药物研发的历史长河中，分子胶技术的发展堪称一部跌宕起伏的传奇。1971年，环孢素A的发现为器官移植开启了新纪元，而1987年FK506的问世进一步夯实了分子胶在免疫抑制领域的基础。
在药物研发的历史长河中，分子胶技术的发展堪称一部跌宕起伏的传奇。1971年，环孢素A的发现为器官移植开启了新纪元，而1987年FK506的问世进一步夯实了分子胶在免疫抑制领域的基础。
然而，这项技术真正的转折点来自一个意外——沙利度胺。这个药物在2010年被发现具有分子胶活性，它通过与Cereblon E3连接酶结合来降解特定蛋白质的机制，为这一领域带来了革命性的启示。
从实验室的偶然发现到产业化的战略布局，分子胶技术走过了漫长而艰辛的道路。而今，在2025年的开年，当全球生物医药界的目光再次聚焦旧金山，第43届摩根大通医疗健康大会（JPM）的召开，标志着这项技术已经进入了一个全新的发展阶段。
从Revolution Medicines令人瞩目的RMC-6236临床数据，到Monte Rosa与诺华达成22.5亿美元的合作，分子胶技术正以前所未有的速度推动药物研发的新范式，或将成为下一个「重磅炸弹药物」诞生之地。
01
Monte Rosa Therapeutics：突破之路
蒙特罗莎是一家专注开发分子胶降解剂的创新药企，以阿尔卑斯山第二高峰命名，寓意攀登医药创新的巅峰。在第43届摩根大通医疗健康大会上，公司最新进展引发市场关注，股价强势反弹12.23%。
图1 蒙特罗莎制药公司药物管线
图片来源：蒙特罗莎制药公司官网
目前，公司市值约3.8亿美元，产品管线包括：
抗癌药物MRT-2359：已确定推荐2期剂量（0.5毫克/天，21天服用7天停药），并开展与前列腺癌、乳腺癌药物的联合治疗评估；自身免疫病药物MRT-6160；炎症药物MRT-8102。近期，两大利好提振市场信心：
1.入选纳斯达克生物技术指数；
2.与诺华达成超20亿美元级合作，显著增强研发实力。
虽然目前亏损1.19亿美元，但这在生物科技初创企业中属正常现象。分析师给出12.67美元目标价，看好其发展前景。
02
中国力量：分子胶降解剂的创新探索
标新生物标新生物是一家专注于开发口服蛋白降解小分子药物的生物科技公司，孵化自上海科技大学免疫化学研究所。公司聚焦肿瘤和自身免疫疾病等领域，致力于满足尚未被满足的临床需求。其独特的GlueTacs®双研发平台融合了分子胶和双功能降解剂技术，已成功推动多条分子胶降解剂管线进入临床阶段。
图2 标新生物产品管线
图片来源：标新生物官网
标新生物拥有自主知识产权的E3泛素连接酶配体文库，结合高通量多维度实验数据和人工智能辅助的机器学习模型，指导药物设计。通过湿实验筛选，积累了大量分子胶构效关系的专有知识。其开发的分子胶管线具有高E3连接酶亲和力和高靶点选择性。目前，已有两条产品管线获得中美临床批准，其中GT919和GT929在对应的复发难治血液瘤适应症中显示出疗效，且安全可控，正在进一步临床推进中。
在双功能降解剂领域，标新生物聚焦多种实体瘤和自身免疫疾病，重点关注现有疗法无效或耐药的细分患者群体。通过将专有的E3泛素连接酶配体与连接子和靶蛋白配体结合，开发出降解选择性高、口服生物利用度优异的候选化合物。这些项目正陆续进入临床前研究阶段。
标新生物的GlueTacs®双研发平台还拥有大量可用于抗体偶联降解剂的有效载荷候选分子，在多种血液瘤和实体瘤中展现了优秀的体内外活性。
达歌生物在全球分子胶降解剂的创新竞赛中，达歌生物正展现出独特实力。这家中国领先的分子胶研发企业已构建了超过1万种化合物的专利分子胶库，并建立了创新的双轨筛选系统，结合表型和蛋白质组学方法发掘新靶点，通过基因敲除细胞株和CRBN人源化小鼠进行严格验证。
在研发突破方面，达歌已将两个全新靶点Protein A和WEE1推进至临床前研究，前者有望成为继来那度胺后的又一重磅产品，后者则有望克服传统抑制剂的选择性和毒性难题。
图3 达歌生物管线
图片来源：达歌生物官网
分迪药业分迪药业是一家位于中国成都的制药公司，专注于开发创新的靶向蛋白降解剂，特别是分子胶药物。
图4 分迪药业研发管线
图片来源：分迪药业官网
分迪药业的代表性产品FD-001是一种口服分子胶药物，旨在治疗急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。该药物是通过分迪药业的“ProDeDrug”分子胶合理设计平台开发的。临床前研究显示，FD-001在小鼠异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性。2023年6月，FD-001获得中国国家药监局的临床试验批准，标志着分迪药业在分子胶药物研发领域取得了重要进展。
03
分子胶领域技术创新与临床进展
在分子胶技术的发展历程中，近几年可谓是技术创新与临床突破并驾齐驱的关键时期。从设计策略的革新到临床数据的突破，这一领域正在经历前所未有的发展机遇。从分子机制来看，大环内酯类和酮类抗生素确实可以被视为一种早期的“分子胶”范例。
图5 三个大环类天然化合物的三元复合物晶体结构
图片来源：参考资料7
在设计策略方面，研发人员开创了多元化的技术路径。以大环内酯类药物骨架为基础的结构导向设计策略，不仅提高了分子胶的选择性，也显著改善了其药代动力学特性。
“化学手柄”策略的提出，更是为多靶点开发开辟了新途径，这种模块化的设计理念大大加快了先导化合物的优化速度。最近化学顶刊JACS就刊发了最新成果：“自组装纳米分子胶，可在癌症治疗中实现GSH/H₂O₂触发的靶向蛋白质降解”。就像是在分子世界中设计了一个精密的“钓鱼竿”：化学手柄就是钓钩，而目标蛋白就是我们要捕获的“鱼”。
这种设计的精妙之处在于其模块化的思路。首先，科学家们会选择一个能够精确识别目标蛋白的小分子配体，这就像是选择了合适的“鱼饵”。然后，他们在这个配体上巧妙地引入化学手柄（比如富马酸酯基），这个手柄能够与细胞中的E3泛素连接酶形成稳定的共价键。这就像是在鱼饵上安装了一个特殊的机关，可以将捕获的“鱼”（目标蛋白）送到细胞的“加工厂”（蛋白酶体）进行处理。
在实践中，这种策略已经取得了令人振奋的成果。研究人员成功地将这种“化学钓竿”应用于多种癌症治疗靶点，比如FGFR、TBK1和Bcr-Abl等。与此同时，从虚拟筛选到高通量筛选，再到DNA编码库技术，多样化的E3 ligase筛选方法为分子胶的靶向性提供了有力支撑。
技术平台的创新同样令人瞩目。分子内双价胶的出现堪称一个里程碑式的突破，其皮摩尔级别的降解效率刷新了人们对分子胶潜力的认知。双功能分子胶的开发则开启了多靶点协同治疗的新范式，特别是在复杂疾病的治疗中展现出独特优势。人工智能的引入更是为分子胶的设计注入了新活力，AI辅助药物设计平台不仅加速了先导化合物的发现，也提高了优化的效率。
图6 IBG1同时结合BRD4的两个溴域，并将BRD4黏附到DCAF16上
图片来源：Naure
在临床进展方面，Pin Therapeutics的CK1α降解剂项目展现出令人振奋的前景。通过TR-FRET技术，研究人员不仅验证了三元复合物的形成，更在动物实验中实现了超过90%的CK1α降解率。特别值得一提的是，其8,333的治疗指数远超传统的MDM2抑制剂，为安全性问题的解决提供了新思路。
其他临床项目同样捷报频传。BMS的BMS-986470项目启动了涵盖184例患者的大规模I期试验，这是分子胶领域迄今为止最大规模的临床研究之一。诺华的WIZ分子胶在镰状细胞病治疗中的初步数据也展现出突破性的治疗潜力，为这一困扰医学界多年的疾病带来了新的希望。
这些技术创新与临床进展的密集涌现，标志着分子胶技术正在从概念验证阶段迈向实际应用。随着更多临床数据的积累和技术平台的持续优化，这一领域有望在未来几年内诞生突破性的新药。
结语：
从2025年初的摩根大通医疗健康大会到全年的研发进展，分子胶降解剂领域展现出强劲的发展势头，该领域在2024—2025年间实现了从概念验证到临床应用的重要跨越。IBG技术的突破性进展为该领域注入了新的活力，也为未来药物开发提供了新的方向。随着技术的不断成熟和商业化进程的推进，分子胶有望在更广泛的疾病治疗领域发挥重要作用。
参考文献
[1]Monte Rosa Therapeutics.Monte Rosa Therapeutics Provides Development Progress Update.https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-provides-development-progress-update,2024.
[2]标新生物.上海科技大学孵化企业标新生物完成超亿元Pre-A轮融资.https://36kr.com/p/1480173950694149,2024.
[3]Nature.Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues[J].Nature,2024,doi:10.1038/s41586-024-07089-6.
[4]Chemical Abstracts Service.Molecular glues and induced proximity:solving the undruggable.https://www.cas.org/resources/cas-insights/molecular-glues-protein-degraders,2024.
[5]Molecular glue-mediated targeted protein degradation:A novel strategy in small-molecule drug development https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11409024/
[6]第43届摩根大通医疗健康大会会议资料https://www.jpmorgan.com/about-us/events-conferences/health-care-conference
[7]药物中的分子胶https://html.rhhz.net/YXXB/html/20211010.htm
[8]Degron Therapeutics与武田制药达成12亿美元分子胶降解剂研发合作https://www.degrontx.com.cn/DegronNews-34.html
[9]Cyrustx公司官网：http://www.cyrustx.com/kr/about/cyabout.php
[10]SK Life Science Labs降解剂管线https://sklslabs.com/science/#pipeline
来源：新康界