摘要：越来越多证据告诉我们，帕金森病这一全球增长最快的神经系统疾病或许能分成两种不同类型，一种生发自脑中，另一种源于身体而向脑进击。关于疾病的全新认知能否带来我们亟需的新疗法？

越来越多证据告诉我们，帕金森病这一全球增长最快的神经系统疾病或许能分成两种不同类型，一种生发自脑中，另一种源于身体而向脑进击。关于疾病的全新认知能否带来我们亟需的新疗法？

01

消失的心脏

丹麦奥胡斯大学的神经科学家佩尔·博格哈默(Per Borghammer)在大约二十年前有过一次“顿悟”，来自那时他研读的一篇论文。文章作者试图探究快速眼动睡眠行为障碍(RBD)是否为帕金森病这一神经系统疾病的早期表现之一。

RBD是一种最常见的睡眠行为障碍，此病的症状为人在睡梦中通过肢体演绎梦境——后期发展出帕金森病的人群往往会在较早阶段经历RBD。

不过作者团队并未从大脑入手，而是选择寻找心脏部位的神经细胞损失。

历来被认为与大脑神经元退化相关的帕金森病实际上也影响心脏中那些控制心率、血压等自主神经功能的神经元。博格哈默表示：“所有这些RBD患者的心脏，似乎都完全‘隐形’了，‘消失’了。”

当然，这并非字面意义上的隐形和消失，只是他们体内负责产生去甲肾上腺素的神经元严重耗竭了，而去甲肾上腺素能调控心率，结果他们的心脏无法通过放射性示踪剂扫描来显影。此类神经元损失本与帕金森病相关，但当时这些RBD人群均未确诊帕金森病，其脑部扫描也未见异常。

令博格哈默震惊的是，不同个体经历的帕金森病似乎并不遵循统一的发展轨迹：虽然快速眼动睡眠行为障碍是帕金森病的重要预警信号，但并非所有帕金森病患者都曾出现RBD症状。

“我意识到帕金森病至少存在两种亚型。”一种是神经元损失始于大脑外部，最后向内蔓延；另一种则是从开始就主要集中于脑内。到2019年时，他已收集足够证据，正式提出了所谓“脑先发”(brain-first)与“体先发”(body-first)的帕金森病理论。

随着后续14项相关成果见刊以及更多研究跟进，上述理论正引发越来越大反响。若博格哈默的理论能成立，能重新定义帕金森病，将其分出两种独立的亚型，那么我们治疗甚至预防该疾病的方式或将彻底改变。

美国匹兹堡大学神经病学家蒂莫西·格林纳迈尔(Timothy Greenamyre)评价：“我们正触及帕金森病的核心原因，可能取得里程碑式突破。”

我们迫切需要真正的突破。帕金森病的发病率正爆发式增长，最新研究预测到2050年全球患者数量将达2520万，较2021年的近1200万翻倍有余；甚至有学者称其为“流行病”。另一方面，学界苦苦追寻更有效的治疗方法却无所获(更遑论根治手段)。

02

失去的多巴胺

早在公元前600年就有文献记载帕金森病患者震颤、步态不稳、肌肉僵直等症状。但直到19世纪，伦敦医师詹姆斯·帕金森(James Parkinson)在其1817年论文《关于震颤麻痹的研究》(

现代医学已证实，帕金森病与诸如黑质这种运动控制脑区的神经细胞损失相关。它们中有一部分能分泌神经递质多巴胺，而多巴胺减少会扰乱控制运动功能的正常信号传导，最终引发帕金森所记录的“震颤运动”。

上图中较暗区域显示帕金森病患者丘脑(靠近基底神经节)内的神经元退化。

上述神经元衰减耗竭的情况似乎源于错误折叠的α-突触核蛋白增殖。α-突触核蛋白遍布人体，在调控突触释放多巴胺等神经递质方面发挥关键作用。但蛋白质要在细胞内保持正确形态才能正常运作，当α-突触核蛋白错误折叠时，它会在神经元内形成所谓“路易小体”的团块。团块能通过干扰信号传导、刺破细胞或在线粒体内堆积以抑制细胞产能的方式，缓慢杀死神经元。

目前仍不清楚α-突触核蛋白错误折叠的诱因，但这类异常蛋白似乎具有在细胞间传播病变的能力。博格哈默解释道：“细胞清除有害蛋白的防御机制之一，是通过外泌体(一种装载有害物质的小膜泡)将其排到胞外，而邻近细胞又会摄入它们，于是病变进程成功传递。”

为理解α-突触核蛋白病变的起因与机制，研究者开始寻找错误折叠起源的部位。

1990年代，德国法兰克福大学的神经解剖学家海科·布拉克(Heiko Braak)观察到路易小体增殖类似多米诺骨牌反应，由此推测疾病可能源自中枢神经系统之外，并以某种方式进入系统内。

2003年，他提出假说：某种病原体可能先引发肠神经系统(肠壁内的神经网络)局部炎症，启动α-突触核蛋白病变，随后连接肠脑的迷走神经会将错误折叠蛋白输送至易受损的脑区。

布拉克的假说近年来获得不少支持。但批评者指出该理论无法解释所有病例。

在2020年一项规模虽小却意义重大的研究中，博格哈默与奥胡斯大学博士生雅各布·霍萨格(Jacob Horsager)评估了37名帕金森病患者(其中13人伴有RBD)和22名只患RBD的病人，结果发现：单纯RBD患者心脏与肠道的神经元损失普遍多于单纯帕金森病患者，这似乎意味着疾病可能先于此类外周部位发生，后向大脑蔓延。

而关键的是，研究团队还发现：不伴有RBD的帕金森病患者会先丧失多巴胺系统功能，心脏和肠道功能相对正常，这表明病变始于大脑。

博格哈默意识到，虽然布拉克关于神经元衰减的“体先发”理论可能适用于部分帕金森患者，但无法解释所有。另一些患者的大脑多巴胺生成结构从最初就受到损害，属于“脑先发”类型。“这是两个完全独立、没有交集的类别。”

上方示意图中的路易小体(红色)在神经元中聚集

03

脑先发，体先发

博格哈默针对已故帕金森病患者开展的尸检分析进一步证实，此疾病至少存在两种发展路径：部分患者只有大脑中央区域出现错误折叠的α-突触核蛋白；而对另一些病人来说，仅脑干底部出现(仿佛刚从其他部位蔓延至脑)。伦敦大学学院神经学家约翰·哈迪(John Hardy)评价道：“当你看到数百个大脑都呈现此般规律时，结论就相当有说服力。”

博格哈默团队并非唯一验证该理论的团队。美国约翰霍普金斯大学的神经学家夫妇瓦莉娜·道森(Valina Dawson)与泰德·道森(Ted Dawson)通过向小鼠肠道注射错误折叠的α-突触核蛋白来检验体先发理论。后者这样说道：“这似乎是合理的实验设计，能正式地验证假说。”

注射一个月后，错误折叠蛋白已侵入小鼠脑部，杀死了产生多巴胺的神经元，导致小鼠遭遇运动障碍和嗅觉丧失等症状。

值得注意的是，注射后不久即切断迷走神经的小鼠并未出现上述情况。英国邓迪大学学者达里奥·阿莱西(Dario Alessi)致力于研究帕金森病遗传通路，在他看来，“这些数据极具说服力”。

虽然此类实验因伦理因素无法直接于人体开展，但科学家可以观察那些曾将迷走神经切断作为最终手段以治疗消化性溃疡的人群。

一项研究显示，在食管与胃连接处切断迷走神经的人，二十年后患帕金森病的风险比普通人低15%。

在另一项工作中，博格哈默团队发现更多肠道关联证据：他们分析了57名帕金森病患者的肠道组织样本(其中最早的可追溯至确诊前二十年)，结果发现，超半数样本存在错误折叠的α-突触核蛋白，其水平显著高于未患病群体。

基于体先发理论的研究主要聚焦肠道，不过科学家也已在阑尾、鼻腔等脑外部位寻找并发现了错误折叠蛋白的踪迹。英国伦敦玛丽女王大学神经学家阿拉斯泰尔·诺伊斯(Alastair Noyce)指出：“帕金森病的级联反应很可能始于外周神经系统，继而向中枢转移。”

04

亚型的症状差异

两种亚型对应截然不同的临床表现。芬兰赫尔辛基大学医院神经学家菲利普·舍佩扬斯(Filip Scheperjans)表示：“我们面对的帕金森病谱系是极广的，不同患者的表现可能差异巨大。”

例如，有先天性帕金森病迹象——脑外周组织中出现错误折叠的α-突触核蛋白——的人更有可能遭遇自主神经系统紊乱。这类人在运动能力受影响的数年前就可能经历RBD、不明原因的血压下降、排尿功能障碍以及便秘。

对于脑先发型帕金森病，运动相关症状从一开始就占主导地位，例如，他们更易出现震颤。

05

治疗新思路

对帕金森病两种不同类型的认知，可为疾病治疗提供新路径。博格哈默说道：“关键在于，为何存在这两种亚型？分子、基因或细胞层面的差异可能成为治疗靶点，但此前无人以此框架研究该病。”

博格哈默指出，目前全球仅有少数医疗中心配有能区分体先发型和脑先发型帕金森病的专业扫描设备。但未来研究可将受试者按亚型分组，以便针对最可能获益的人群作药物测试；这对于靶向肠道菌群的治疗而言尤为关键，因为帕金森病患者的肠道微生物组成往往发生显著改变。多个研究团队已展开相关探索。

根据2020年报道的一项工作，阿拉巴马大学伯明翰分校的神经病学家海德·帕亚米(Haydeh Payami)检查了490名帕金森病患者和234名健康人的肠道菌群，结果发现：患者体内30%的肠道微生物种类有异常增殖或减少的情况，其中大肠杆菌数量是增加的，而我们也知道，某些大肠杆菌亚型已被证实能诱发肠道内α-突触核蛋白的错误折叠。舍佩扬斯表示：“部分菌群还会刺激炎症反应，进而损伤肠道中分泌多巴胺的神经元。”

当然，上述发现也再次引出了相关性vs因果性的难题：究竟是帕金森病人群的肠道菌群本就异常，还是他们经历的便秘等症状引发微生物组改变？

为探究此疑问，美国加州理工学院的微生物学家萨尔基斯·马兹马尼安(Sarkis Mazmanian)与同事进行了一项突破性实验：他们将帕金森病患者的粪便样本移植至经过基因改造、能过量表达正常α-突触核蛋白的无菌小鼠体内。短短六周后，这些小鼠就出现了运动功能障碍，包括无法再如以往那般完成运动测试。

英国普利茅斯大学的神经病学家卡米耶·卡罗尔(Camille Carroll)认为，该结果是向证实因果关系迈出的重要一步。”

由此，科学家也产生了个有趣的设想：可否通过逆向操作，即将健康细菌移植至帕金森患者肠道内，来改善症状？

一些动物实验和人体试验显示，此逆向治疗方式针对早期帕金森病患者的运动症状具有“轻微但持久的改善效果”。

2024年7月，舍佩扬斯团队为45名轻中度帕金森患者进行了粪菌移植(FMT，微生物群取自健康供体的粪便)或安慰剂输注；六个月后，两组患者的运动症状都未见明显差异。

但值得注意的是，FMT组病人后续所需抗帕金森病药物左旋多巴(有助于补充流失的多巴胺)的剂量显著低于安慰剂组。舍佩扬斯解释称：“粪便微生物移植可能增强了患者机体利用左旋多巴的能力，因此即便症状进展程度与安慰剂组相当，他们所需的药物剂量也更小。”

目前，科研人员仍继续探索着肠道菌群与帕金森病症状的关联：除两个持续发力的FMT研究项目，还有一项工作试图测试抗生素利福昔明通过调节肠道菌群而能达到的症状改善效果。虽然研究团队于2024年7月发布的临床试验结果未达预期，但它或许能进一步支持帕金森病存在两种亚型的理论。

霍萨格(未参与工作)指出，由于该试验未将参与者分成不同亚型，我们尚不清楚治疗是否仅对“肠道起源型”患者有效，“可能存在某些治疗靶点仅对特定亚型有效”。

博格哈默表示：“我们需要为能真正受益的患者亚群提供精准治疗，而实现此目标的前提就是完善疾病分型。”

霍萨格则认为其意义远不止于此：“如果理论是正确的，我们对帕金森病的认知就会彻底颠覆，必须以全新的思维方式来理解这种疾病。”

资料来源：

月刊定价

15元/期

全年订阅价

180元

全国各地邮局订阅 邮发代号：4-263

机构订阅，请拨打

021-53300839；

021-53300838

来源：健康河北