摘要：精益求精，学海无涯。在血液学领域的深入探索中，权威文献的解读成为学科进步的关键阶梯。为搭建知识桥梁，促进学术交流，“血液学术月评”活动应运而生。该活动每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评，旨在促进学术共享与交流，共同

精益求精，学海无涯。在血液学领域的深入探索中，权威文献的解读成为学科进步的关键阶梯。为搭建知识桥梁，促进学术交流，“血液学术月评”活动应运而生。该活动每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评，旨在促进学术共享与交流，共同推动我国血液病学科的蓬勃发展。本期会议由福建医科大学附属协和医院许贞书教授担任主席，多位专家就R-MPV（利妥昔单抗，甲氨蝶呤，丙卡嗪，长春新碱，强的松）联合方案对新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者的安全性和疗效相关文献展开深度解读和探讨，内容整理如下。

R-MPV联合来那度胺或伊布替尼对新诊断PCNSL患者的安全性和疗效探究

福建医科大学附属协和医院杨树教授

PCNSL是一种罕见的大B细胞淋巴瘤（LBCL），仅发生于中枢神经系统，且预后较差。针对≤60-65岁患者的标准一线治疗是基于大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的化疗方案，虽然此方案总体疗效较好，但仍存在副作用，例如影响患者认知功能等，而且部分患者因耐药无法从后续的巩固治疗中受益。自体造血干细胞移植（ASCT）作为强化疗之后的序贯疗法，可作用于患者的微小残留病灶（MRD），以预防复发。然而，临床实践中，其疗效不理想，目前PCNSL患者2年总生存（OS）率为60%-70%。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和来那度胺治疗复发难治性（R/R）PCNSL患者，显示出可观疗效，是值得探索的治疗方案新选择。

LOC-R01研究旨在评估伊布替尼或来那度胺联合R-MPV在新诊断PCNSL患者中的安全性和疗效，将患者随机1:1分为来那度胺组（来那度胺+R-MPV）和伊布替尼组（伊布替尼+R-MPV）。研究分为Ib及II期两部分。患者中位年龄为52岁，多数患者存在运动/感觉障碍或认知功能障碍。

LOC-R01 Ib期研究结果显示，来那度胺组患者中剂量限制性毒性（DLT）发生率为23.1%（3例），而伊布替尼组为7.7%（1例），两种治疗方案安全性均较好。疗效结果显示，接受来那度胺和伊布替尼治疗的患者总缓解率均较高。其中来那度胺组改为完全缓解（CR）率为46.1%，ORR为76.9%；伊布替尼组CR率为25%，ORR为83.3%（图1）。

图1 患者缓解情况（A：来那度胺组；B：伊布替尼组）

中位随访20个月，两组的中位无进展生存期（PFS）和OS均未达到。来那度胺组18个月的OS率及PFS率分别为85%和59%，伊布替尼组18个月的OS率及PFS率均为92%。安全性数据显示，两组最常见的不良反应（AE）为肝细胞溶解、周围神经病变、感染等。以上AE会导致50%以上的患者会出现延迟用药，其中1/3患者的剂量延迟7天及以上；且导致部分患者剂量减量，其中来那度胺组剂量减量的概率较高。

本研究确定了来那度胺或伊布替尼联合传统R-MPV方案可作为PCNSL患者的一线治疗方案。R-MPV方案是治疗PCNSL的基石方案，耐受性和疗效良好。本研究显示，来那度胺及伊布替尼组中均观察到较高的ORR及PFS，仅1例患者出现了疾病进展。结果提示，来那度胺或伊布替尼与R-MPV联合的两种诱导治疗方案均可行，且安全性特征与R-MPV和来那度胺、伊布替尼单药已知安全性特征一致。

PCNSL的治疗面临挑战，主要原因在于其发生部位的特殊性以及血脑屏障（BBB）的存在。BBB阻碍了药物进入中枢神经系统，这使得许多化疗药物难以有效发挥作用。本研究为新药与传统治疗方案的联合应用提供了思路，该方案显示出良好的耐受性及疗效。该治疗方案虽然强度较高，但毒副作用相对可控，对于恢复患者社会功能及维持生活质量具有积极意义。尽管新治疗方案的出现改善了PCNSL患者的预后，但其5年的生存率仍低于DLBCL。传统化疗方案与新型药物的联合为PCNSL的治疗开辟了新路径，本研究中的联合方案均展现出较低AE发生率，为治疗带来了积极影响与新的探索方向。值得注意的是，即便PCNSL患者本身存在神经系统问题，但其因治疗产生的不适感或痛苦亦不应被忽视。未来的研究需进一步探索降低AE发生率的方案及优化AE处理策略。总体而言，本研究提出的新型治疗方案针对PCNSL展现出了开创性的治疗思路，为个体化治疗提供了更多选择。

专家讨论

厦门大学附属第一医院林志娟教授：

关于本次杨教授的分享，有以下问题想请教：

1. 既往PCNSL治疗中BTKi和甲氨蝶呤共同使用会导致拮抗效应，然而，在本研究中似乎未观察到此类数据，其讨论部分是否涉及这一情况？

2. 来那度胺会影响干细胞采集，对于初诊且适合移植的PCNSL的患者，本研究未提及后续患者是否进行了移植，您认为来那度胺是否会影响后续的移植？

杨树教授：

尽管大剂量甲氨蝶呤与BTKi机制显示，两者联用可能会产生拮抗效应，但本研究显示，中位随访20余月，该联合方案可使患者达较好缓解。该结果可能是由于两种药物联用时，可克服潜在的不利因素，并通过不同通路产生抗肿瘤作用，使治疗获益大于不利影响。由于该研究尚未随访至ASCT后的完整情况，因此关于桥接移植后患者的PFS、OS及长期预后，尚需更长时间的观察方能得出进一步结论。

九江市第一人民医院胡飞教授：

目前，PCNSL正受国内外广泛关注，其发病机制研究已从理论深入临床，促进了治疗策略的优化。早期PCNSL治疗侧重手术切除，但预后效果不佳。放疗虽能延长患者OS，却伴随认知减退、脑部不可逆损伤等副作用，应用受限。而后，大剂量甲氨蝶呤成为治疗新选择，现已与其他药物如BTKi、依维莫司、替莫唑胺及PD-1抑制剂等联用，在PCNSL治疗中占据重要地位。总之，PCNSL治疗策略不断优化，预后有所提升，但仍需继续探索更有效、更佳耐受性的治疗方法。

值得注意的是，抗CD20单抗在PCNSL治疗中的应用尚存争议。研究显示，抗CD20单抗疗效存在差异性，部分患者显示出治疗获益，而部分患者则未见明显疗效。尽管如此，基于PCNSL患者发生周围神经系统受累时，BBB的完整性可能遭到破坏，使抗CD20单抗此类大分子药物能够在脑脊液中发挥治疗作用，所以抗CD20单抗仍被考虑用于PCNSL的治疗。这一发现为抗CD20单抗在PCNSL中的应用提供了理论依据。

对于高龄或体能状态不佳的PCNSL患者，由于大剂量甲氨蝶呤的应用受限，需探索其他有效的治疗方案。基于此，联合使用利妥昔单抗与其他药物，成为了一种可供选择的治疗方案。对于脑脊液中药物浓度已达到一定水平，仍坚持做鞘内注射的患者，应如何设定鞘内注射的次数？

杨树教授：

关于高龄且体能状态不佳PCNSL患者，鞘内注射的次数并无明确建议。但若患者无法耐受大剂量甲氨蝶呤为基础治疗时，应给予小剂量甲氨蝶呤进行鞘内注射。对于无脑脊液异常的患者，鞘内注射次数建议不少于4次。若患者出现脑脊液异常，则需参照中枢神经系统白血病（CNS-L）的治疗原则，即在脑脊液恢复正常后，继续巩固治疗至少4-6次。其次，由于PCNSL易侵犯中枢且可能耐药、易复发，尤其是MRD难以清除，因此对于体能状态不佳的患者，为确保较好的治疗效果，鞘内注射次数建议达到6次以上。值得注意的是，尽管多次鞘内注射可能增加并发症风险，但根据目前的观察结果，此类并发症的发生率相对较低。

福建医科大学附属第一医院曾志勇教授：

该研究显示，虽然来那度胺与伊布替尼组相比，两组间ORR相近，但CR率差距较大。鉴于PCNSL治疗中患者达CR的重要性，应如何理解两组间CR率的差异？达CR与未达CR的患者，其ASCT的效果及预后有何差别？

杨树教授：

伊布替尼组CR率相对较低，但其ORR高达83.3%。BTKi伊布替尼与基线化疗联用，或能短期内通过抑制肿瘤细胞产生治疗作用。然而，长期疗效与PFS能否延续，以及前期低CR率对后续PFS的影响，尚需长时间观察验证。

若患者未达缓解甚至疾病进展，后续ASCT的效果及其对前期治疗不佳所致不良预后的改善作用，目前尚待明确。鉴于相关随访尚未进入该阶段，其确切效果依赖于II期研究及后续随访的深入观察。

萍乡市人民医院李文锦教授：

本研究中对于PCNSL采用的治疗方案，尽管ORR较高，但受限于样本量较小，CR率不尽人意，且缺乏长期随访数据。值得注意的是，应关注联合化疗方案中的AE，如感染和肝功能异常。R-MPV方案的优势在于大剂量甲氨蝶呤能穿透BBB，但化疗未针对疾病机制。考虑到PCNSL的独特分子特征，联合BTKi治疗可能更具潜力。因此，本研究强调，追求疗效的同时，需加强并发症管理，特别是感染的预防。

参考文献：

1 Alcantara M, et al. J Hematol Oncol. 2024 Sep 19;17(1):86.

2 Hoang-Xuan K, et al. Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):37-53.

编辑：Lemon

审校：Irena

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来源：灵科超声波