摘要：在禁食和进食期间维持血糖稳态对于预防可能导致低血糖或高血糖的失调至关重要。这篇文章发现由一个功能未知的基因编码的feimin（小鼠B230219D22Rik，人类C5orf24）是葡萄糖稳态的关键调节剂。Feimin在摄食过程中由骨骼肌分泌，与受体蛋白酪氨酸激

在禁食和进食期间维持血糖稳态对于预防可能导致低血糖或高血糖的失调至关重要。这篇文章发现由一个功能未知的基因编码的feimin（小鼠B230219D22Rik，人类C5orf24）是葡萄糖稳态的关键调节剂。Feimin在摄食过程中由骨骼肌分泌，与受体蛋白酪氨酸激酶Mer（tyrosine kinase Mer，MERTK）结合，通过激活AKT促进葡萄糖摄取并抑制葡萄糖生成。给药feimin和胰岛素协同改善血糖稳态在正常和糖尿病小鼠。值得注意的是，MERTK基因中的特定单核苷酸多态性（rs7604639, G>A）导致feimin-MERTK结合区域的氨基酸替换（R466K），导致与feimin的关联降低，餐后血糖和胰岛素水平升高。该研究结果强调了feimin-MERTK信号轴在葡萄糖稳态中的作用，为糖尿病的潜在治疗途径提供了有价值的见解。

无论是正在大快朵颐还是饿着肚子，我们的血糖水平虽然有所波动，但都会维持在一个稳定的狭窄区间内。一旦血糖稳态失调，就可能导致低血糖或高血糖，危害代谢健康。而精准维持血糖稳态的幕后功臣，就是多种调节血糖的激素，它们通过协调不同组织来吸收或是生产葡萄糖。

目前，科学界已经找到了数十种可在禁食或应激反应中促进葡萄糖生成的激素，但在进食后降低血糖的激素仍未得到充分研究。说起降低血糖的激素，我们自然会想到胰岛素。不过糖尿病患者常常存在胰岛素抵抗，因此寻找具有不同作用机制的降糖激素有着重要意义。

近日，两篇背靠背发表于《自然-代谢》（Nature Metabolism）的论文发现了一种全新的降糖激素——肌泌降糖素（Feimin），并且揭示了这种激素在调节血糖稳态，以及改善运动表现这两个过程中均发挥重要作用。

其中，标题为“A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis”的论文由清华大学生命科学学院王一国团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋团队、山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰团队完成。

这项研究首先介绍了Feimin的发现过程。为了找到可以在餐后降糖的激素，研究团队比较了禁食和重新进食后小鼠血清中的蛋白，从蛋白条带差异中通过质谱分析鉴定出了204种分泌蛋白。其中，一种功能未知的分泌蛋白，即人类蛋白C5orf24的小鼠同源物（小鼠中由B230219D22Rik基因编码）引起了研究团队的关注。

由于该蛋白在小鼠重新进食后分泌显著增加，因此研究团队将其命名为肌泌降糖素（Feimin，意为feeding-induced myokine，即饮食诱导的肌分泌激素）。进一步的研究表明，Feimin主要由骨骼肌分泌，是一种受进食刺激的肌细胞因子。

在进一步的筛选中，研究团队鉴定出了Feimin的受体——酪氨酸激酶Mer（MERTK）。Feimin与MERTK相互作用，可以激活葡萄糖稳态的调节因子AKT，增加葡萄糖的吸收并抑制葡萄糖的生成，降低餐后的血糖水平。因此，Feimin-MERTK轴在调节葡萄糖稳态中起着关键作用。

既然Feimin与胰岛素都起到了餐后降血糖的作用，两者的作用方式存在怎样的差异？研究发现，相比于胰岛素，Feimin激活AKT和调节血糖的速度更慢、力度更弱，但是持续时间更久。如果说胰岛素是一枚粗调旋钮，那么Feimin发挥的就是微调作用。外源性注射Feimin的实验也表明，其与胰岛素联合使用产生了协同效应，可显著改善血糖水平并增强AKT信号通路的活性，有望为糖尿病治疗提供新思路。

▲Feimin调控血糖稳态的模式图（图片来源：研究团队提供）

鉴于Feimin-MERTK信号轴在降低餐后血糖中的关键作用，研究团队对人类临床样本进行了遗传分析，发现MERTK基因内特定的单核苷酸多态性（SNP）导致Feimin-MERTK结合区域内发生从精氨酸到赖氨酸的置换（R466K）。携带MERTK R466K突变的个体无论是否患有糖尿病，在用餐后的血糖水平都会升高。体外实验进一步显示，R466K突变显著降低了Feimin与受体的结合能力，导致AKT活性减弱，这可能解释了突变携带者餐后血糖水平异常升高的原因。

综上，这项研究发现的Feimin-MERTK信号轴为调控餐后血糖提供了新视角，并为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。

而在另一篇标题为“Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis”的论文中，王一国教授团队进一步扩展了Feimin的作用场景，阐明了Feimin在调节运动耐力中的作用及其机制。

在运动期间，代谢热量的产生会急剧增加，但只有不到30%的热量会转化为机械能。运动会导致核心体温快速升高，从而导致运动期间疲劳。该过程作为一种保护机制，“强制”停止运动并避免温度进一步升高，来防止身体过热。不过，调节运动期间肌肉产热的确切机制仍不清楚。

在这项研究中，研究团队对小鼠的Feimin进行了肌肉特异性敲除后，观察到这些小鼠的运动能力显著下降、能量消耗增加，同时体温升高。根据RNA-seq筛选结果，在Feimin缺失的情况下，位于肌浆网膜上的肌肉产热调节剂Sarcolipin（Sln）显著上调。Sln对骨骼肌的产热和运动耐力至关重要。而在抑制了Sln的表达后，Feimin缺失导致的上述变化得到了逆转。这一结果表明，Feimin通过调节Sln影响肌肉的产热和运动耐力。

接下来研究团队进一步揭示了该过程中细胞内的变化。在运动期间，调控运动代谢的重要信号分子AMPK激活，促进细胞质Feimin（cFeimin）特定位点的磷酸化。而这些位点的磷酸化对Feimin的核质定位至关重要，推动cFeimin进入细胞核。一旦进入细胞核，这些cFeimin就会与转录因子FOXC2相互作用，这种相互作用会导致Sln表达受到抑制，从而抑制肌肉产热、提升运动表现。此外，短期AMPK激动剂治疗后，小鼠的AMPK-cFeimin信号通路被激活，运动表现也得到改善。

▲运动后cFeimin入核，抑制Sln表达进而减少肌肉产热并提高运动耐力（图片来源：研究团队提供）

由此，这项研究揭示了AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴在调控运动产热和运动耐力中的关键作用。这一发现扩展了我们对运动表现生理调节的理解，并且可能影响肌肉代谢紊乱的治疗。

结合来自两项研究的发现，全新的Feimin在饮食和运动这两个重要生活方式过程中均发挥了重要作用。在进餐后，Feimin的水平升高，调节血糖稳态；而在运动后，cFeimin进入细胞核，调控肌肉的产热和运动耐力。这一发现为我们提供了全新的思路，有助于深化对“饮食与运动”生活方式干预代谢性疾病的理解与应用。

清华大学生命学院王一国副教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋研究员、山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰教授为论文“A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis”的共同通讯作者，清华生命学院在站博士后石晓柳、胡啸博士（已毕业）、2020级博士生房欣蕾为共同第一作者。论文“Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis”的通讯作者为清华大学生命学院王一国副教授，博士后彭颖和贾良杰博士（已毕业）为论文的第一作者。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Shi, X., Hu, X., Fang, X. et al. A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01175-9

[2] Peng, Y., Jia, L., Hu, X. et al. Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01176-8

来源：医学顾事