摘要：ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但亦可有中等大小动脉受累，是临床最常见的一类系统性小血管炎。
导读
抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）是一组以血清中能检测到
ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但亦可有中等大小动脉受累，是临床最常见的一类系统性小血管炎。
一般来说，AAV是进展性的，未及时治疗将引起不可逆的脏器损害，很少有自发缓解。
因此，AAV的治疗原则为快速明确诊断、快速开始诱导治疗、早期诱导缓解以防止造成器官的不可逆损害。
病例回顾
老年女性患者MPO-ANCA阳性，临床确诊AAV
【基本情况】：女性患者，68岁，于2021年08月16日入院。
【主诉】：反复发热1月余。
【现病史】：患者1月余前无明显诱因出现发热，最高38.3℃，伴头晕、头痛，伴右侧腰疼，腰疼性质不详，持续时间短，可耐受，休息可缓解，小便浓茶色（约500ml/日），伴泡沫尿，无脱发、面部红斑、口腔溃疡、肉眼血尿、皮肤瘀斑瘀点、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难等症状，反复于我院及院外就诊，入院前5天，患者无明显诱因再次出现发热，体温最高38.2℃，伴头晕、头痛、腰痛等不适，门诊以“肺部感染，肾功能不全”收入我院呼吸内科，自发病以来，精神、睡眠、饮食差，小便如上诉，大便未见异常，体重无减轻。
【既往史】：甲亢10年余，间断口服“甲巯咪唑 1片 qd”。
【体格检查】：体温38.2℃，脉搏106次/分，呼吸20次/分，血压106/55mmHg。患者神志清晰，甲状腺II度重大，双肺可闻及少量湿啰音，双下肺呼吸音消失，叩诊浊音；心律绝对不齐，心浊音界左下稍扩大，各瓣膜区未闻及杂音；腹部平坦，无压痛及反跳痛，剑下肋下未触肝脾，双肾区叩击痛，右侧为甚，肠鸣音约5次/分；神经系统查体阴性；全身轻度对称凹陷性水肿。
【实验室及辅助检查】：
（1）血常规：白细胞计数6.11*10^9/L，血红蛋白量66g/L，血小板计数139*10^9/L，中性粒细胞比率81.7%。
（2）血生化：尿素24.98mmol/L，尿酸387.9μmol/L，肌酐390.5μmol/L，总胆固醇17.47 mmol/L，甘油三酯4.22mmol/L，球蛋白22.9g/L，白蛋白（ALB）25.9g/L，谷丙转氨酶10.2U/L，谷草转氨酶15.8U/L。
（3）尿常规：隐血（+++），尿蛋白（++），尿白细胞53.3/hp，尿红细胞522/hp，尿蛋白/尿肌酐（UPCR）4.775g/gcr。
（4）凝血常规：凝血酶原时间16s，国际标准化比值（INR）1.43，凝血酶原时间比率1.38，纤维蛋白原6.06g/L，活化部分凝血活酶时间46.9s，D-二聚体1.12ug/ml，凝血酶原时间活动度54.8%，抗凝血活酶-III 62%，纤维蛋白原降解产物5.69ug/ml。
（5）降钙素原（PCT）：2.72ng/ml。
（6）自身抗体谱：抗核抗体（ANA）阴性，ANA滴度pANCA+，cANCA阴性，抗髓过氧化酶抗体（Anti-MPO）+++，抗蛋白酶3抗体（Anti-PR3）阴性，抗肾小球基底膜抗体（Anti-GBM）阴性。
（7）甲功五项：游离三碘甲状原氨酸（FT3）4.44pg/mL、游离甲状腺素（FT4）3.43ng/dL、促甲状腺激素（TSH）
（8）心衰标志物：高敏肌钙蛋白0.103ug/L，肌红蛋白125.3ug/L，肌酸激酶同工酶0.325ug/L，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）27578ng/L。
（9）其他：乙肝标志物、大便常规、免疫球蛋白+C3C4、输血前检查均未见异常。
临床诊断
目前该患者考虑诊断为“ANCA相关性血管炎，ANCA相关性肾炎，急性肾功能损伤，肺部感染，甲亢，甲心病，心力衰竭，心律失常”由呼吸科转入肾脏内科。【复查相关指标】：
复查大便隐血阳性、血氧饱和度呈一度下降至80%左右，经积极抢救后好转。
【其他检查】：
头胸腹部CT提示：大枕大池，脑室系统扩张，脑实质未见异常；双侧胸腔中量积液伴左肺下叶外压性肺不张，右肺中叶少许含气不良，纵隔多发淋巴结显示，左肺门多发淋巴结钙化，心腔密度减低，提示贫血，心包少量积液，主动脉壁钙化，胸腹部及双侧臀部广泛皮下肿胀积液。
心脏超声提示：双房增大，三尖瓣反流（轻-中度）、主动脉瓣反流（轻度）、左室舒张功能减低、心包少量积液，心律失常。
粪便常规：隐血（+）
血气分析提示：PH：7.129，PCO2：62.1mmHg，PO2：56mmHg，BE：-8mmol/L，HCO3：20.6mmol/L。
破碎红细胞：1%，coombs试验阳性。
临床诊断
目前考虑诊断：
ANCA相关性血管炎、ANCA相关性肾炎、呼吸衰竭、急性肾损伤（AKI）、肺部感染、甲亢、甲状腺功能亢进性心脏病、心力衰竭、心律失常、消化道出血病例解析
老年AAV患者的临床用药优选RTX
这位老年女性患者为急性起病，肾脏部分AKI+肾病综合征表现，血肌酐（Scr）598umol/L，UPCR 4.775g/gcr，ALB 25.9g/L，尿红细胞474个/ul，水肿。继发因素筛查提示MPO-ANCA阳性，ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA谱、抗GBM抗体阴性。肺部表现为双侧胸腔积液伴肺不张，肺部感染，呼吸衰竭。血液淋巴系统表现为纵膈多发淋巴结显示，左肺门多发淋巴结钙化，中度贫血，弥散性血管内凝血（DIC）异常，破碎红细胞1%，血小板在正常范围。甲状腺表现为甲亢10年余，有长期服用甲硫咪唑病史，抗TPO抗体、抗Tg抗体阳性。心血管系统表现为心脏超声提示双房增大，左室舒张功能减低，心律失常，心力衰竭。消化道有出血表现。
针对这样的患者，临床该如何制定治疗方案呢？根据2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《ANCA相关性血管炎的临床实践指南》（以下简称KDIGO指南）建议糖皮质激素（GC）或阿伐可泮（avacopan）联合环磷酰胺（CTX）或利妥昔单抗（RTX）作为新发AAV的初始治疗；对SCr为3.4mg/dL（>300μmol/L）的患者、需要透析或SCr迅速升高的患者以及低氧血症的弥漫性肺泡出血患者进行血浆置换；在诱导缓解后使用RTX或硫唑嘌呤（AZA）和低剂量GC进行维持治疗2。综合本例患者的情况，制定治疗方案为2021.8.20~9.3行连续性肾脏替代治疗（CRRT，8次）+血浆置换（6次）。同时，控制肺部感染、引流胸水：哌拉西林舒巴坦抗感染（8.16），后换为美罗培南（8.24）；闭式胸腔引流胸水、吸氧等治疗；治疗甲亢：停用甲硫咪唑，拟行I-131治疗；纠正心力衰竭：强心、利尿、血液净化等治疗；纠正贫血：输血；改善消化道出血：质子泵抑制剂（PPI）、生长抑素等治疗。【后续指标变化】：
伯明翰血管炎疾病活动度评分（BVAS）为23分：
【治疗方案调整】：
考虑到患者ANCA处于活动期，抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性，破碎红细胞1%，不能排除自身免疫性溶血，在加强护胃、抗感染的基础上加用甲泼尼龙 40mg qd（8.24）。
后因患者病情重合并严重感染，患者及家属治疗意愿强，家庭经济较好，与患者及家属沟通治疗方案及药物相关副作用后，患者及家属要求使用副作用相对较小的RTX治疗。RTX（达伯华）用法用量：375mg/m2（500mg/次）,一周一次，共四次（8.31、9.7、9.14、9.21）。9.7换用醋酸泼尼松30mg qd；9.8起，患者尿量明显增加，约1800ml/d，减量醋酸泼尼松25mg qd；9.21患者下肢仅有轻度水肿，维持醋酸泼尼松25mg qd。在缓解期，患者尿量恢复正常，双下肢无水肿，于2021.10.11调整醋酸泼尼松减量为20mg qd+吗替麦考酚酯（MMF）0.5g q12h（逐渐停用激素），并完善了I-131的治疗。
半年诱导期患者CD19+绝对值波动在0.99-0个/uL之间。后续方案在使用MMF的基础上，根据患者的CD19+绝对值水平加用RTX的治疗。RTX用法用量：375mg/m2（500mg/次）（2022.3.14、2023.4.10、2024.4.10，MMF于2024.3停用）。
【疗效监测】：
（1）血肌酐在第4剂RTX治疗后降为正常水平（41-81μmol/L），并维持至最后一次访视前。
（2）eGFR在第4剂RTX治疗后逆转至G2期（60~89ml/min），并维持至最后一次访视前。
（3）血红蛋白水平在第4剂RTX治疗后逐渐升高至正常水平（110-150g/L），并维持至最后一次访视。
（4）尿PCR在第5剂RTX治疗后5个月，从0.531g/gcr下降至0.246g/gcr，实现完全缓解（PCR＜300mg/g），并维持至最后一次访视。
（5）白蛋白水平在第4剂RTX治疗后逐渐升高至正常水平（35-55g/L），并维持至最后一次访视。
专家点评
RTX是AAV诱导和维持治疗的优选
AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。在诱导缓解治疗期间应尽快使疾病达到缓解，以防止造成器官的不可逆损害；维持阶段的治疗是使疾病持续处于缓解状态，减少疾病复发，最终治疗目标是停药缓解1。诱导缓解治疗的药物是GC联合免疫抑制剂如CTX，此外，以B细胞为靶向的单克隆抗体RTX在AAV诱导缓解中的疗效与CTX相比无显著差异，对复发的AAV，RTX的诱导缓解率高于CTX1。AAV最大的临床特点是极易复发，因此如何减少疾病复发是AAV治疗中的最大挑战。对出现重要脏器损害的重症复发AAV，需按照新发疾病进行治疗，即使用足量GC联合CTX或RTX治疗1。经诱导缓解治疗病情稳定后，患者进入维持治疗阶段。维持缓解治疗主要为小剂量GC联合一种免疫抑制剂治疗，如AZA、甲氨蝶呤、MMF、钙调蛋白酶抑制剂等。近年来大量临床研究显示，RTX既可用于诱导缓解治疗，亦可用于维持缓解治疗，尤其对复发或难治的AAV维持缓解疗效好，已成为AAV诱导缓解和维持缓解治疗的重要药物一项多中心、随机、双盲、双假、非劣效性研究纳入197例AAV患者，随机分配为RTX组和CTX组治疗以诱导缓解，GC逐渐减量。主要终点是6个月时不使用强的松的疾病缓解率。结果显示，RTX组中有63例患者（64%）达到了主要终点，而CTX组中有52例患者（53%）达到了主要终点，结果符合非劣效性标准（P3。RITAZAREM研究是一项多中心、开放标签、随机对照试验，旨在评估RTX维持治疗复发性AAV患者的效果。研究共纳入188例AAV患者，经RTX联合GC诱导治疗缓解后，91%（171/188）的患者在4个月后达到缓解4。这些达到缓解的患者被随机分配为接受静脉注射RTX或AZA，并随访至少36个月。主要终点是疾病复发的时间。结果显示，RTX在预防复发方面优于AZA（HR 0.41；95% CI 0.27-0.61, p5综上所述，目前研究表明，RTX对于AAV患者的治疗安全有效，也有助于进一步减少GC的使用，证实了RTX在诱导期及维持期治疗的重要地位。
病例提供专家
刘进
西南医科大学附属医院
肾病内科 副主任医师
从事肾病内科临床、教学及科研工作20多年
具有丰富的临床实践经验，对肾病内科常见病、多发病及少见病均能进行规范化及正确的诊治
主持和参与四川省教育厅、卫生厅等科研课题多项，发表中文核心期刊及SCI论著10余篇
病例点评专家
欧三桃
西南医科大学附属医院
肾内科主任，医学博士，硕士生导师，教授
四川省卫生健康英才计划首席专家
四川省卫健委学术与技术带头人
西南医科大学教学名师
四川省医学会肾病专委会副主任委员
四川省国际医学交流促进会肾病专委会副主任委员
四川省医疗卫生与健康促进会肾病专委会副主任委员
中国研究型医院学会血液净化专业委员会委员
中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会委员
中关村肾病血液净化创新联盟理事
中国康复医学会肾脏病康复专委会委员
发表学术论文100余篇，其中SCI25篇，主持各类课题20余项
参考文献：
1.田新平,赵丽珂,姜振宇,等. 抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(10):1128-1135.
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4.Smith RM, et al. Rituximab as therapy to induce remission after relapse in ANCA-associated vasculitis[J]. Ann Rheum Dis. 2020;79(9):1243-1249.
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来源：医脉通肾内频道