摘要：作为我国乃至全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，全国年新发肺癌病例高达106万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的占比达到了80%左右。在肺癌治疗领域，传统的治疗方式面临着诸多挑战，如耐药性的产生以及对特定肺癌类型疗效的局限性。

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作为我国乃至全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，全国年新发肺癌病例高达106万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的占比达到了80%左右。在肺癌治疗领域，传统的治疗方式面临着诸多挑战，如耐药性的产生以及对特定肺癌类型疗效的局限性。

近年来，双特异性抗体以及双抗ADC药物的出现，为肺癌治疗带来了新的曙光。此类创新型药物凭借其独特的结构和作用机制，有望精准作用于肺癌细胞，同时减少对正常细胞的损害。全球领域内，大量临床试验正在围绕双抗药物展开，探索其在不同类型肺癌、不同治疗阶段中的有效性和安全性。这些试验结果不仅关乎肺癌患者的生存希望，也将推动肺癌治疗走向更加精准、高效的新时代。本期，我们将梳理和总结六种双抗药物在NSCLC治疗中的最新进展。

1、BL-B01D1

BL-B01D1是全球首个针对EGFR×HER3的双特异性ADC药物。EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。

2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了靶向EGFR×HER3的双特异性抗体偶联药物BL-B01D1治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。

研究结果表明，在纳入的62例EGFR野生型，均曾接收含铂双药化疗并已经失败的NSCLC患者中（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的客观缓解率（ORR）达到了30.6%，疾病控制率（DCR）达到了87.1%。与此同时，目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。

图1 BL-B01D1在既往多线治疗的EGFR突变NSCLC中的疗效

2、QL1706

艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（QL1706）是全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例组成。CTLA-4和PD-1通路均能负向调节T细胞免疫功能，艾托组合抗体能同时靶向和阻断这两条免疫检查点信号通路，激活抗肿瘤免疫反应。

2024年1月29日，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐单抗治疗晚期NSCLC：一项多队列II期临床研究数据，发表在医学权威期刊《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。

临床试验结果表明，在60例EGFR野生型患者中，56例（93.3%）患者观察到病灶缩小，27例（45%）野生型EGFR患者实现了部分缓解（PR），ORR达45%， DCR达88.3%，其中26名（43.3%）患者病情稳定（SD）。中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。在31例携带突变EGFR的患者中，29例（93.5%）患者观察到病灶缩小，17例患者达到PR，ORR为54.8%，12例患者（38.7%）达到SD，DCR为93.5%，mPFS为8.5个月。

图2 QL1706联合化疗±贝伐珠单抗对晚期NSCLC的治疗效果

3、卡度尼利单抗（AK104，PD-1×CTLA-4）

卡度尼利单抗是靶向PD-1和CTLA-4的人源化免疫球蛋白G1（IgG1）双特异性抗体（BsAb），具有可结晶片段（Fc）突变以消除Fc受体和补体介导的细胞毒效应。在NSCLC领域探索中，一项开放标签、多中心、II期研究（AK104-202研究，NCT04172454），旨在评估卡度尼利单药在先前治疗过的晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗二线治疗含铂化疗失败的晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂相当，安全性良好，可作为联合治疗策略的潜在搭档。

2024年亚洲肺癌大会（ACLC）中，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授在大会上对双特异性抗体卡度尼利的一项重磅研究进行了口头汇报（OA01.09）。值得注意的是，该项研究是卡度尼利单抗在免疫治疗耐药的NSCLC患者中的首次数据发表。

研究结果表明，卡度尼利+安罗替尼+多西他赛治疗免疫耐药NSCLC患者，6个月PFS率达56.9%、ORR为30.3%、DCR达94.0%、mPFS为6.5个月、中位缓解持续时间（mDoR ）5.0个月，几乎所有患者的肿瘤都得到长久控制。同时不良反应可管可控，3级及以上TRAE比例仅17.4%。由此可见，卡度尼利+安罗替尼+多西他赛或可成为晚期免疫耐药NSCLC患者的一种有效的二线治疗选择。

图3 卡度尼利联合方案治疗免疫耐药NSCLC疗效

Volrustomig（MEDI5752）是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经改造后可优先结合PD-1阳性、活化T细胞中的CTLA-4，可更强效促进T细胞增殖。

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的一项探索Volrustomig一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）初步结果显示，与帕博利珠单抗联合化疗相比，Volrustomig（1500mg Q3W）联合化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗时，可改善患者DoR、PFS和OS。此外，在PD-L1

在2024 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的最新数据显示，Volrustomig 联合化疗即使在PD-L1表达低于1%的患者中也有效，非鳞状细胞癌患者的缓解率为42.3%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述研究结果，Volrustomig有望为NSCLC带来更加精准和高效的治疗手段，目前正在进一步开展III期研究。

图4 双特异性抗体Volrustomig+含铂双联化疗一线治疗NSCLC效果

Rilvegostomig（AZD2936）是一种单价、双特异性、人源化IgG1抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的活性。ARTEMIDE-01研究是一项开放标签、多中心研究，旨在探索AZD2936 在既往经历过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的晚期/转移性NSCLC患者中的安全性、药物代谢动力学（PK）、药物效应动力学（PD）及初步疗效。

研究结果显示，在PD-L1高表达（超过50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高表达的患者群体中，mPFS延长至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月，耐受性良好，安全性可控。目前，在PD-L1高表达、晚期初治NSCLC中的III期研究正在开展。

图5 Rilvegostomig治疗NSCLC癌患者的初步效果

6、依沃西单抗（AK112，PD-1×VEGF）

依沃西单抗可同时阻断PD-1和VEGF通路，发挥免疫效应和抗血管生成效应，这种创新性的抗体结构设计有效减少了药物治疗相关副作用和安全性问题。一项探索依沃西单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效及安全性的II期研究（AK112-201研究）结果显示：对于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（N=63）及非鳞癌（N=72）ORR分别为71.4%和54.2%、DCR分别为90.5%和75.8%、mPFS分别为11.1个月和13.3个月，中位OS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性良好。

HARMONi-A研究探索了依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HARMONi-A研究以口头报告形式重磅公布了期中分析结果，该结果亦同期发表于《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）。2024年5月24日，依沃西单抗获批成为全球首个上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，引起了广泛关注。

HARMONi-A研究结果表明：对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，确认的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DoR为8.7个月、中位PFS为8.5个月、中位OS为22.5个月、12个月OS率为73.7 %。对于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者确认的ORR为40%、DCR为80%、DoR为12.7个月，中位PFS为7.1个月，中位OS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗联合化疗用于PD-1治疗失败的晚期NSCLC展现了良好的应用前景。

图6 依沃西单抗联合化疗在不同类型的EGFR-TKI经治NSCLC患者的效果

在2024年9月WCLC年会上，依沃西单抗以HARMONi-2研究的最新数据再次引起讨论热潮。HARMONi-2研究是一项随机、双盲、对照III期临床试验，对比了依沃西单抗与帕博利珠单抗在PD-L1 TPS ≥1%的驱动基因阴性局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究结果显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，依沃西单抗将患者的中位PFS从5.82个月延长至11.14个月，降低了49%疾病进展或死亡风险。此外，依沃西单抗的ORR和DCR均高于帕博利珠单抗，两组的ORR分别为50%和38.5%，DCR分别为89.9%和70.5%。

以上六种双抗药物特点、作用机制以及2024年在NSCLC领域的最新进展，具体已整理表格。

参考文献：

[1] Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024 Jul;25(7):901-911.

[2] Huang Y, Yang Y, Zhao Y, et al. QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 29;9(1):23.

[3] Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.

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责任编辑：Sheep

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来源：医学界肿瘤频道