摘要：美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。

近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文颠覆了人们对于长期记忆形成的认知[1]。

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。

正是在神经元的DNA损伤和修复的过程中，记忆形成和巩固。

“这项结论非常令人兴奋，让我们不禁猜想记忆形成实际上是一件‘危险的事情’。”麻省理工学院神经科学家蔡立慧点评道[2]，“在传统观念里，双螺旋DNA分子的两条链断裂与癌症等疾病紧密相关。但此时此刻，DNA损伤和修复竟被发现是长期记忆形成的关键一环。”

论文首页截图

没人会盼望自己大脑里没事儿发生什么炎症反应。因为在正常条件下，大脑的炎症反应是一种防御机制，有助于保护大脑免受感染和损伤；然而发生慢性炎症时，持续的免疫反应可能导致神经元损伤，被认为是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病发展的关键因素之一。

“但我们的研究结果表明，大脑海马区某些神经元的炎症反应对于形成持久记忆至关重要。”

在这项研究中，Jelena Radulovic等人在小鼠实验中探索长期记忆形成背后的机制。他们在特定环境里给予小鼠短暂、轻微的电击，使小鼠形成恐惧的情景记忆。一段时间后将小鼠再次置于这个环境中时，记忆涌现，小鼠表现出恐惧的行为。

通过在不同时间点对这些小鼠的神经元进行分析，研究者们发现，电击经历在小鼠大脑留下记忆的过程中，Toll样受体9（TLR9）通路相关基因在神经元被强烈激活，TLR9表达显著上调。

小鼠形成电击情景记忆时神经元TLR9信号通路激活

TLR9信号通路是核外DNA的检测器，当细胞受到感染或发生凋亡导致细胞核将受损DNA泄漏到细胞质时，TLR9信号通路便会启动，介导炎症反应作为免疫应答。而此时，神经元很明显并没有受到免疫威胁，只是要形成一段记忆而已，TLR9信号通路为何会被激活，又有何意义呢？

研究者们联想到，已有研究表明，学习期间神经元的电活动会引起DNA断裂，但通常断裂会在几分钟内被修复。于是他们特别关注了小鼠神经元中的DNA稳态。

结果显示，经历电击的小鼠形成长期记忆时，海马体CA1区域部分神经元发生的DNA损伤更加显著且持续存在。DNA片段从破裂核膜中泄漏，被TLR9信号通路监测。

TLR9通路激活后，在神经元细胞质中形成多个中心体结构对DNA进行修复。中心体的功能进一步促进了神经元纤毛以及神经元间周围神经元网络（PNN）的形成和结构完整性，这两者均对维护神经元连接稳定、调节神经可塑性、支持学习和记忆过程具有重要作用。

形成电击情景记忆时小鼠神经元细胞质中出现断裂DNA

简而言之，TLR9通路的激活响应于学习引起的DNA损伤，触发细胞内的修复机制，从而促进记忆形成和长期稳固。

一个经典的大鼠实验，可以让我们直观地看到记忆是如何在睡眠时形成的：研究者将大鼠放入迷宫中，其中特定位置会放置作为奖励的食物。当大鼠在迷宫中行走时，我们可以看到海马体中不同的神经元会依次放电，就像是这些神经元在大脑中组成了一幅地图。而大鼠入睡后，研究者惊讶地发现，在大鼠的慢波睡眠阶段（NERM的一部分），大脑中的这些神经元正在以同样的顺序重复放电，只是速度是白天的10~20倍，就像是在大脑中将白天的经历加速重演了一遍。这些“倍速重放”的神经元活动，就构成了尖波涟漪。

图片来源：《环球科学》2024年4月刊

随后，越来越多的研究证明了尖波涟漪对记忆形成的重要性。当研究者干扰尖波涟漪形成时，大鼠明显难以记住自己之前做出的选择。而人为延长睡眠时尖波涟漪的持续时间，则会使大鼠在同样的记忆任务中，表现大幅改善。

“迄今为止有关尖波涟漪的研究，充分展现了睡眠过程中尖波涟漪的重要性，所以我们自然而然地好奇，缺乏睡眠会对尖波涟漪产生怎样的影响。”美国密歇根大学的神经回路和记忆实验室的研究员卡姆兰·迪巴（Kamran Diba）介绍道。

最近，迪巴和合作者在《自然》（Nature）发表的一项研究显示，睡眠不足会降低尖波涟漪的质量，从而抑制大脑中记忆“重放”的过程。更重要的是，这份损失即使补觉也难以挽回。

研究者还发现，睡眠不足之后，即使补觉也无法弥补记忆的缺失。研究者让睡眠剥夺组重新恢复正常睡眠2天后，观察到尖波涟漪的质量有所恢复，但却难以达到一直保持正常睡眠的大鼠所拥有的质量。

看起来，因为缺觉错过记忆形成的“窗口期”后，补觉也无法挽回这段时间记忆的损失，甚至无法立刻恢复将短期记忆转变为长期记忆的能力。研究者在论文中写道：“这一点值得注意，因为尽管在足够的睡眠后，大多数大脑健康和功能指标，包括蛋白质信号传导和基因转录，都能恢复到正常水平，但因睡眠不足而受损的记忆通常不会恢复。

随着我们对尖波涟漪的理解不断加深，科学家逐渐意识到，它们在记忆形成过程中其实发挥着非常复杂的作用。今年3月，发表于《科学》（Science）的一项研究对比了大鼠执行任务或遭遇事件后，以及睡眠期间产生尖波涟漪的频率。发现那些清醒时更频繁发生的尖波涟漪，在睡眠时重播的频率也更高。这说明尖波涟漪就像标签一样，筛选着我们白天的经历，决定哪些才能进入我们的长期记忆库。

“这一发现与我们的结论一致，”迪巴表示，“也与我们5月发表于《自然》（Nature）的另一项研究一致。”在这项研究中，研究团队发现尖波涟漪不仅会重放白天的信息，还在“预测”第二天的活动。“因此，睡眠不足也可能会削弱大脑对未来经历做出最佳反应的能力。”迪巴表示。

熬夜党必备

熬夜有它

驱散疲惫、补充能量

健康不打烊

来源：脑健康乐园