摘要：吉利德（Gilead）以开发抗病毒药物而著名。在公司的发展历程中，吉利德曾进行过多项战略性收购，其中最成功的两笔交易均发生在抗病毒领域：2002年收购Triangle制药公司，使吉利德成为全球最大的HIV 药物制造商；2011年收购Pharmasset，为其带

导读：

吉利德（Gilead）以开发抗病毒药物而著名。在公司的发展历程中，吉利德曾进行过多项战略性收购，其中最成功的两笔交易均发生在抗病毒领域：2002年收购Triangle制药公司，使吉利德成为全球最大的HIV 药物制造商；2011年收购Pharmasset，为其带来了“丙肝神药"索磷布韦，从而奠定了吉利德在丙型肝炎治疗市场的主导地位。

本文将重点回顾索磷布韦的研发历程和吉利德对Pharmasset的收购交易。全文总字数超过3万字，将分三集连载。参考资料列于第三集文末。

“……我认为我们此刻的所有努力都是多余的。你怎么看咱们公司那些化学家们所做的工作？他们设计的化合物最终可能会归属于Idenix！”

“ 他喜欢挑战。我认为他最大的动力来自于这是一个全新的化合物，是别人从未合成过的，这对他来说是一个能够做出独特成果的机会……”

“你去查查那些专利和论文——在这个药物的开发中有40多项成果，他的名字在发明人或作者中都没有出现。”

“这话听起来像陈词滥调：但大家都知道，这是一个新时代的黎明。”

“吉利德为了一个尚未得到验证、且仍面临重大临床风险的资产，竟然赌上了公司近三分之一的市值，这真是令人震惊。”

“我的理念非常简单。好药能救命，而它们的一个‘副作用’是——可能也会让你变得富有。”

雷蒙德·施纳齐（Raymond Schinazi）于1950年出生于埃及美丽的地中海沿岸城市亚历山大（Alexandria）的一个富裕的犹太人家庭。他的父亲是一名企业家，经营着自己的工厂，生产生胶和香肠用的羊肠衣，同时也做进出口贸易。

图1. 今天的雷蒙德·施纳齐（Raymond Schinazi）图源： 31

年少的施纳齐过着无忧无虑的幸福生活。他们一家热爱中东美食，也常常外出度假。施纳齐是个被“自由放养”的调皮孩子，喜欢用BB枪打碎陶罐，甚至还会从猎枪子弹里取出火药，自制锡纸炸弹。

童年时期的一件亲身经历，让施纳齐深刻体会到药物的神奇力量，以及国家之间在医疗资源上的巨大差距。当时，他的母亲因一次流产引发了严重的真菌感染，病情迅速恶化，生命垂危。在那时的埃及，这种感染无药可治，医生束手无策，家人也陷入绝望，甚至开始为她准备后事。幸运的是，施纳齐的姥爷恰好认识一位美国TWA航空公司的机长。家人托他从美国带回了一种常见的抗真菌处方药——Fungisone（两性霉素B注射液）。这款药在美国并不稀缺，但在当时的埃及却是可望而不可及的“救命药”。他的母亲在注射了几天两性霉素B之后，原本严重肿胀的腹部开始恢复正常，随后身体逐渐痊愈。她最终活到了94岁。这段经历在施纳齐心中留下了深深的烙印——一款药物不仅可以拯救一个人的生命，更能挽救一个家庭的命运。

施纳齐后来投身药物研发，除了童年的亲身经历外，他的舅舅安德烈·纳赫米亚斯（André Nahmias）也对他影响深远。纳赫米亚斯在施纳齐出生前就已离开埃及，前往美国求学，后来成为埃默里大学（Emory University）的一名儿科医生，并在病毒学领域崭露头角，尤其以疱疹病毒（Herpes Virus）研究著称，成为该领域的权威人物。纳赫米亚斯也因此成为母亲家族的骄傲、施纳齐的榜样。

在施纳齐出生和成长的年代，埃及正处于剧烈变革的风口浪尖。时代的洪流最终汇聚成一股无法抗拒的漩涡，吞噬并撕裂了他和家人原本平静、富足的生活。1952年，贾迈勒·阿卜杜勒·纳赛尔·侯赛因（Gamal Abdel Nasser Hussein）领导发动了埃及革命，并从1954年起出任总统。然而，随着纳赛尔政权与部分阿拉伯邻国关系恶化，自1958年起，他开始推行一系列排外政策，系统性地打压外国侨民，尤其是埃及境内的犹太人群体。

施纳齐田园诗般的童年在1962年夏天戛然而止——那年全家度假归来后，发现家门被封，银行账户被冻结，汽车也被没收了。这一切，正是纳赛尔主义具体施行的结果，也是纳赛尔政权驱逐犹太人政策的一部分。

“我们的一切都被夺走了。”施纳齐回忆道。他们一家被迫搬进了一家旅馆。到了1964年，施纳齐一家已经身无分文，他们唯一的出路就是离开故乡，离开埃及。

他们乘坐轮船离开了深爱的国家。为了避免不必要的麻烦，父亲让施纳齐和妹妹躲在船舱里，在三天的航程中尽量不要露面。

与此同时，纳赛尔继续推行其强硬的铁腕统治。然而，他在执政期间颁布的一项政策却为埃及埋下长久的隐患，并在他去世后的几十年里不断发酵，最终引发了一场深远的危机。而在将近半个世纪后，让埃及走出这场危机的关键人物，就是当年那个藏在船底的13岁男孩。

求学

经过三天的颠簸，施纳齐一家抵达了意大利南部港口城市——那不勒斯。由于他的父亲出生于意大利，父母都持有意大利护照，意大利成为唯一愿意接纳他们的国家。之后他们在当地的难民营里生活了一段时间。

后来，施纳齐申请到一笔专门资助埃及难民的奖学金，只身前往英国，在一所为犹太学生设立的精英寄宿学校就读。他很感激他的高中化学老师，正是这位老师点燃了他对化学的浓厚兴趣。 从那里起步，他考入英国巴斯大学（University of Bath），并在那里完成了化学专业的本科学位和博士学位。

在英国求学期间，施纳齐的生活极为拮据，每月仅靠100英镑维持基本开销。为了补贴生活，他兼职做停车场管理员，日复一日地奔波在学业与生计之间。直到有一天，他意外中了西班牙的彩票（那时他的父母已定居西班牙），赢得了3000英镑——那是他第一次真正感受到“口袋里有钱”的滋味。这段小小的插曲，仿佛成了他此后人生的一个缩影：以勤奋与忙碌为主旋律，但也不乏运气。

在巴斯大学求学期间，施纳齐遇见了舅舅纳赫米亚斯。在他的帮助下，施纳齐进入了美国耶鲁大学，在著名化学家威廉·普鲁索夫（William Prusoff）的实验室做博士后研究。普鲁索夫被誉为“抗病毒化学疗法之父”，他合成了首个用于临床治疗的抗病毒药物——碘氧脲苷（idoxuridine）。这是一种合成核苷类似物，主要用于治疗眼部的疱疹感染。

核苷酸（nucleotides）是DNA和RNA的基本构件，由一个碱基、一个五碳糖和一个或多个磷酸基团组成。而核苷（nucleosides）则是核苷酸的前体，仅包含碱基和糖，不含磷酸基团。两者的主要区别就在于是否含有磷酸。在药物开发中，核苷酸类似物通常不是理想的候选药物，因为它们带有较强的负电荷，难以通过细胞膜，导致进入细胞的效率很低。而核苷类似物则相对更有优势——它们结构中不含磷酸基团，更容易穿透细胞膜，进入细胞后再通过细胞内酶的作用被转化为活性的核苷酸形式，参与或干扰病毒的基因复制过程，从而发挥抗病毒作用。

图2. 核苷（nucleoside）和核苷酸（nucleotide）图源：32

然而，这类类似物若被误掺入人体自身的DNA或RNA中，可能会引发严重的毒性反应。施纳齐在1976年加入普鲁索夫实验室时，许多药物开发者对这类化合物仍持回避态度。而施纳齐却一头扎进了核苷化学。施纳齐具备语言天赋——他精通阿拉伯语、法语、西班牙语和英语。对他来说，核苷化学是另一门迷人的语言。

两年之后，在博士后生涯的最后半年，施纳齐第一次接触到实验小鼠。他的科研旅程已从单纯的化学合成研究跨越到了生物学和药物研发。

挑战HIV

在普鲁索夫的实验室研究了两年半核苷类似物之后，1978年，施纳齐来到了埃默里大学，与他的舅舅一起从事病毒学和免疫学的研究。1983年，施纳齐晋升为助理教授，并在埃默里大学建立了自己的实验室。从此，他在这所大学扎根、深耕，一待就是数十年，从未离开。他一步步成长为世界顶尖的抗病毒药物专家之一，现任埃默里大学的讲席教授，并担任生化药理学实验室（LOBP）主任。他的实验室已成为一个拥有70多名研究人员的科研集团。

追随舅舅的脚步，施纳齐最初的研究聚焦在疱疹病毒上。然而，进入80年代末，艾滋病在全球范围内迅速蔓延，成为一场空前的公共卫生危机。他决定将研究方向转向艾滋病的治疗探索。他的实验室就设在埃默里大学医院的艾滋病门诊旁边。每天，他都会看到一位又一位表情沉重的患者坐在候诊区。在那个年代，人们对艾滋病的认知仍十分有限。没人知道这种病是由细菌、真菌，还是病毒引起的，更无从谈起治疗方法。一旦确诊，几乎就等于被判了死刑。

由于当时对艾滋病的传播途径和致病机制不清楚，施纳齐的实验室被许多人“惧”而远之，就连他的家人也为他感到担忧。但他没有退缩，反而知难而进。随着科学界最终确认艾滋病的病原体是HIV病毒，施纳齐深厚的核苷化学背景终于迎来了用武之地。HIV是一种反转录慢病毒（lentivirus），在其生命周期中，必须借助一种自己携带的、被称为逆转录酶的酶，将病毒的RNA转录为DNA，嵌入宿主细胞的基因组，从而完成感染。核苷或核苷酸类似物是通过化学修饰制造出的天然核苷或核苷酸的模拟物。 这些“以假乱真”的分子被HIV逆转录酶误认为是真实的底物，错误地掺入病毒正在生产的DNA链中。一旦被掺入，它们就因结构缺陷阻断了DNA链的延伸，病毒复制因此被中止。因此，这类药物被称为链终止剂。第一代核苷类抗HIV药物（如AZT）对人体的毒性太大，当时并不被医药界和学术界看好。而施纳齐想做的是为核苷类药物正名。

图3. 核苷酸类似物被逆转录酶或RNA聚合酶当作了底物，错误地掺入正在延长的DNA链或RNA链中，终止了其继续延长。图源：1

1989年，施纳齐获悉一家加拿大生物科技公司 BioChem International 正在开发一种潜在的艾滋病药物。这种药物是一种合成核苷，由等量的两种镜像对映体（enantiomers）组成——即同一分子的左旋（L）和右旋（D）版本。由于对映体可能在药效和毒性上有巨大差异，施纳齐敏锐地意识到，这可能是一个潜在的突破口。

他随即联络了埃默里大学的化学教授丹尼斯·利奥塔（Dennis Liotta），两人决定联手展开研究。在利奥塔一位博士后的协助下，这支团队终于找到了一种高效分离镜像对映体的化学反应路径。实验结果显示，左旋对映体（L-form）展现出明显更强的抗病毒活性，这就是后来广为人知的3TC（拉米夫定，lamivudine）。紧接着，团队又在此基础上合成了一种结构非常相近、但在分子中引入氟原子的化合物，这就是FTC（化学名为恩曲他滨 emtricitabine）。在上市后，它的商品名被命名为 Emtriva。后续研究进一步揭示，3TC和FTC不仅对HIV具有显著的抑制效果，而且对乙型肝炎病毒（HBV）也有抗病毒活性。施纳齐开始积极推动埃默里大学为这些化合物申请专利。

利奥塔说：“他天生就有商业头脑，而大多数人都得靠学习才能掌握这些本事。我觉得他能闻到‘钱’的味道。”

1993年，布伦丹·拉德（Brendan Larder）领导的Wellcome公司研究团队在试管实验中发现了一个令人震惊的现象：当HIV病毒发生突变、对3TC和FTC产生耐药性时，病毒反而变得对早期的抗HIV药物AZT变得更加敏感。这种协同作用意味着，可以使用更低剂量的 AZT 来获得相同甚至更好的疗效。同时，3TC 和 FTC 也因这一机制获得了新的临床应用前景。这一重要发现为创新的抗HIV联合用药策略铺平了道路。

1994年，制药巨头葛兰素（Glaxo）与Wellcome完成合并。这一合并促使Burroughs Wellcome （Wellcome 的间接全资子公司）的多位核心科学家选择离职。戴维·巴里博士（Dr. David Barry），时任研发负责人，以及拉德和多位同事，决定另起炉灶。他们于1995年7月在美国北卡罗来纳州研究三角区（Research Triangle）的达勒姆市（Durham）共同创立了Triangle Pharmaceuticals。公司的使命明确：专注于开发治疗艾滋病和乙肝的小分子药物及其联合疗法。创业初期，Triangle Pharmaceuticals 迅速与多所大学签署了技术转让协议，从学术界引进了一批具有潜力的候选药物。其中最关键的合作来自于施纳齐、利奥塔，以及他们在乔治亚大学（University of Georgia）的长期合作者 C.-K. David Chu。FTC和其他多种核苷类似物成为了 Triangle 的核心资产。

3TC与FTC所展现出的独特协同效果及其巨大的市场潜力，引发了一连串的专利诉讼战。埃默里大学指控葛兰素和BioChem International侵犯了他们在3TC方面的专利权，对方则提出反诉，试图推翻专利的有效性。与此同时，围绕FTC的专利归属和使用权，也爆发了类似的法律纠纷。最终，这些官司都得以庭外和解，也彻底改变了施纳齐、利奥塔以及埃默里大学的命运。

2002年12月，已成为上市公司的 Triangle 制药公司被吉利德科学公司（Gilead Sciences）以4.64亿美元的价格收购，交易溢价高达33%。收购中最具价值的资产之一Emtriva（FTC）不仅成为最早用于治疗艾滋病病毒的重磅药物之一，更是吉利德广泛推广的联合抗HIV药物 Truvada 和 Atripla 的关键成分。截至今日，市面上广泛使用的多种抗HIV药物——包括 Combivir、Trizivir、Truvada 和 Atripla——都含有 FTC 或 3TC。据埃默里大学估计，全世界约有 94%的HIV感染者在接受治疗时，都曾服用过施纳齐参与研发的药物。

施纳齐首次涉足制药行业便在经济上获得了可观的回报。除了收购Triangle公司之外，吉利德2003年还向埃默里大学支付了5.4亿美元，用于购买Emtriva未来的专利使用费。这笔巨额交易中，大约2亿美元被分配给了施纳齐、利奥塔以及共同研发者Woo-Baeg Choi三人。施纳齐个人获得了7100万美元。此外，通过3TC的专利授权，埃默里大学及施纳齐本人还获得了数千万美元的专利使用费。

即便与融合抑制剂、蛋白酶抑制剂等靶向 HIV 生命周期不同阶段的药物联合使用，核苷类似物也只能有效抑制病毒的复制，却无法清除体内稳定存在的 HIV 潜伏库。这是因为 HIV 的遗传物质能够整合进宿主的基因组中，长期潜伏在体内。即便是鸡尾酒疗法（联合多种抗病毒药物），也无法根除这种潜伏的病毒。尽管如此，鸡尾酒疗法将艾滋病从一种“宣判死刑”的疾病转变为可以长期控制的慢性病。人们不再谈“艾”色变。

在理论上，核苷类药物如果用于那些不会形成潜伏感染的病毒性疾病，有可能实现彻底治愈。施纳齐在90年代末把目光投向了丙型肝炎。这一次他成为了真正意义上的企业创始人，并由此收获了远超前次的经济回报。和他在HIV、FTC以及Triangle上的经历类似，施纳齐这段新的探索旅程也离不开几个熟悉的关键词：异构体分离、吉利德收购、和专利诉讼。

丙肝

在20世纪70年代，科学家已经确认了两种类型的病毒性肝炎——甲型（A型）肝炎和乙型（B型）肝炎。然而，美国国立卫生研究院（NIH）的哈维·阿尔特（Harvey Alter）及其同事在对输血患者的研究中发现，还有一种此前未知的病原体也会引起肝炎。他们进一步证实，这种病原体是一种新型病毒。1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）在生物技术公司 Chiron 领导的研究团队成功分离出该病毒的基因组。研究显示，这是一种来自黄病毒科（Flaviviridae）的RNA病毒，随后被命名为丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）。1997年，华盛顿大学圣路易斯医学院的查尔斯·赖斯（Charles Rice）与其他研究团队成功地证明，HCV基因组中某一特定区域对致病性至关重要，从而确认了HCV就是引发丙型肝炎的直接病原体。

图4. 在发现丙肝病毒的过程中做出突出贡献的三位科学家：哈维·阿尔特（Harvey Alter），迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles Rice）。图源：33

丙肝主要通过血液传播，在世界许多国家都十分常见。全球约有1.8亿人感染了丙肝病毒，其中大约80%会发展为慢性感染。HCV及其相关肝病每年在全球造成约70.4万人死亡。本世纪初，美国约有520万名HCV感染者，每年约有1.5万至2万人死于丙肝及其并发的肝病。而且这一数字很可能被低估：根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的研究，在感染HCV的死亡者中，至少75%在生前已出现严重肝病的症状，但仅有不到20%的死亡证明中标明HCV为死因。

图5. 2011年丙型肝炎病毒（HCV）的全球流行率分布地图。图源：3

在美国，丙肝病毒感染的高风险人群包括“婴儿潮一代”（即出生于1946-1964期间的人，baby boomer）、在20世纪90年代初以前接受纹身的人、静脉注射毒品的使用者、监狱服刑人员和母亲为HCV携带者的新生儿。在HCV筛查技术于1990年代初普及之前，HCV常常通过未经检测的输血传播，因此HCV感染在“婴儿潮一代”中尤为集中。根据CDC数据，2011年约有75%的HCV死亡病例发生在45至64岁的人群中。CDC估算，“婴儿潮一代”中HCV检测阳性率为3.2%，是出生于1945年之前或1965年之后人群的5倍。近年来，由于毒品滥用的加剧，越来越多年轻人因共用针头而感染HCV，导致丙肝出现新的感染高峰。

感染丙型肝炎病毒（HCV）后，患者通常在平均约3个月后开始出现急性症状，包括：恶心、乏力、腹痛、腹水（腹部积液）、尿色加深，皮肤和眼白发黄（黄疸）、易出血或瘀青、皮肤瘙痒、下肢水肿、体重减轻，意识混乱、嗜睡、言语含糊（肝性脑病），以及皮肤出现蜘蛛状血管瘤等。在所有HCV感染者中，约有15–40% 的个体可以自愈，即在急性感染阶段清除病毒、不发展为慢性病。而60–85% 的患者会发展为慢性丙型肝炎。

慢性丙型肝炎是一种进展缓慢的疾病，特点是持续性的肝脏炎症。在感染后的 20 至 30 年内，约有 10–20% 的患者可能发展为肝硬化（cirrhosis）。一旦发展为肝硬化，其病程高度不可预测：一些患者的肝功能可以多年保持相对稳定；而另一些则可能迅速进展为肝细胞癌（HCC）、肝功能失代偿，甚至死亡。统计显示：已确诊肝硬化的患者每年面临约 1–5% 的肝癌发病风险；3–6% 的肝功能失代偿风险；而一旦发生肝功能失代偿，一年内的死亡风险高达 15–20%。

丙型肝炎的一大挑战在于其常常未被诊断出来。很多感染者在多年内毫无症状，直到出现终末期肝病的并发症时才被诊断为丙肝。正因如此，HCV常被称为“沉默的杀手”。

走向细胞培养系统的漫长征途

在1990年代，研究人员迫切希望建立一种能在体外细胞培养中支持HCV感染和复制的系统，以深入研究病毒的生命周期，并用于抗病毒药物的筛选与验证。然而，这一研究进展异常缓慢，过程极其艰难，科学界为此付出了长达数年的努力。

与许多其他阳性链 RNA 病毒不同，HCV无法在传统的细胞系中复制。其中一个关键原因在于，早期研究所使用的病毒基因组存在缺陷——缺失了 3′ 非翻译区（3′ UTR）的一部分序列，使得这些构建无法在黑猩猩或细胞中成功引发感染。1995 至 1996 年间，赖斯团队与下远野邦忠（Kunitada Shimotohno）团队分别独立发现了 HCV RNA 末端存在一段高度保守的关键序列，被称为 X 尾序列（X-tail）。这一序列对复制至关重要。在补全了这一序列并优化了基因组设计后，赖斯团队最终构建出首批能够在黑猩猩体内引发感染的 HCV 克隆。

但科研人员依然无法在任何体外细胞系中实现HCV的有效复制。日复一日，年复一年，一次次的失败让整个领域士气大跌。在最为低谷的时期，许多人选择放弃这个该课题，转向更容易取得成果的研究方向。

德国的拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）决定先实现一个阶段性目标：在细胞系中实现HCV的RNA复制。大约在1999年，他和博士后沃尔克·洛曼（Volker Lohmann）利用赖斯提供的改进型病毒序列，在Huh-7人类肝癌细胞系中成功构建了HCV亚基因组复制子（subgenomic replicon）系统。该系统首次实现了HCV RNA在体外持续复制。他们还发现，在HCV或宿主基因组中引入适应性突变，可以显著提高HCV RNA的复制效率。

图6. 拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）图源：34

科学界开始寻求一种能够在Huh-7细胞中高效复制、且不依赖于复制增强突变的HCV毒株。这一目标最终在2003年由日本研究者脇田隆字（Takaji Wakita）领导的团队实现。他们从一位罕见的重症急性肝炎患者体内分离出一种特殊的HCV毒株（JFH-1，基因型2a）。该毒株的亚基因组复制子可以在Huh-7细胞中无需复制增强突变即可稳定高效复制。

脇田隆字博士慷慨地将这一毒株分享给其他研究团队。2005年，距离HCV首次被发现已经过去近15年，分别由脇田隆字、巴滕施拉格、赖斯与弗朗西斯·奇萨里（ Francis Chisari） 领导的三支独立团队相继发表研究，首次在细胞培养系统中重现了HCV从感染到病毒释放的完整生命周期。

复制子系统和基于JFH-1株的细胞培养系统的建立与优化，为评估潜在HCV药物在多种HCV亚型中的疗效提供了最关键的平台。

丙肝治疗

丙肝病毒共分为七种主要基因型，每种基因型下还包含多个亚型。不同基因型及其亚型在世界各地的分布情况有所不同。在美国，约有70%的HCV病例为基因型1，其中多数为亚型1a和1b。基因型2和3分别占大约16%和12%，而基因型4、5和6合计不足4%。相反，在许多中东和非洲国家，基因型4的感染率则超过90%。

尽管HCV会导致持续性的肝脏炎症，但它的RNA病毒基因组不会整合进宿主细胞的基因组，因此通过治疗可以抑制病毒复制并实现病毒学上的治愈。目前医学界公认的治愈标准是：在完成治疗后的12至24周内，血清中检测不到HCV RNA，这一状态被称为持续病毒学应答（SVR, Sustained Virological Response）。

在近25年的时间里，丙型肝炎的治疗手段主要依赖于干扰素（interferon）。1957年发现的干扰素是一种由机体在病毒入侵时自然产生的蛋白质。干扰素治疗需要注射，这通常意味着患者每周或每两周需要前往医生诊所。此外，干扰素还会引起副作用，最常见的不良反应包括类流感症状，如发热、寒战、疲劳、和肌肉酸痛等。约50%的患者不能忍受其副作用而拒绝干扰素治疗。

干扰素单药治疗丙肝的效果有限，其SVR较低：24周治疗后仅为6%，而48周的治疗也仅上升至16%。1998年，FDA批准广谱抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）与干扰素联合使用，用于治疗丙肝。这种联合疗法提升了疗效：24周治疗的SVR为34%，48周提高到42%。当利巴韦林与聚乙二醇干扰素（pegylated interferon-α，即将聚乙二醇 PEG 与干扰素结合）联合使用时，SVR进一步提高到54%。

在本世纪的第一个十年，聚乙二醇化干扰素联合口服利巴韦林的疗法成为治疗HCV感染患者的标准治疗方案（SOC，Standard of Care）。但由于该治疗方案常常伴随严重的副作用，导致治疗中断率较高，进一步限制了其临床效果。

从上世纪末起，很多生物技术和制药公司开始致力于开发丙肝的直接作用抗病毒药物（Directing-Acting Antivirals, DAA）。这类药物直接靶向病毒本身，而不是通过增强宿主免疫系统来起效，因此副作用更少、治疗更精准。DAA的靶点是HCV特有蛋白。HCV是一种正链RNA病毒（positive-strand RNA virus），其基因组长约 9600个碱基（9.6 kb），编码 10种蛋白质：包括 3种结构蛋白 和 7种非结构蛋白。其中，非结构蛋白为DAA提供了多个有吸引力的靶点，包括NS5B聚合酶、NS3/4A蛋白酶，以及参与HCV复制复合体的NS5A蛋白。NS5B聚合酶是最受关注的靶点之一。它是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），是病毒在宿主细胞内质网膜上组建的复制复合体的核心部分。NS5B聚合酶负责病毒RNA基因组的复制，因此它在HCV生命周期中不可或缺。

图7. HCV 蛋白在宿主细胞内质网中翻译与组装的示意图。HCV RNA编码结构蛋白和非结构蛋白。其 5′ 和 3′ 端的非翻译区（UTR）至关重要，因为这些区域含有对 HCV 翻译和 RNA 复制至关重要的保守序列和二级结构元素。早期获得的 HCV 基因组序列并未包含完整的 3′ 非翻译区，后续研究发现，HCV 转录本的 3′ X 尾区对病毒颗粒生成是必不可少的。HCV 的翻译以一个多蛋白前体的形式进行，该多蛋白包含结构蛋白和非结构蛋白。含有 HCV 复制机制（灰色条带）的亚基因组复制子在 HCV 复制研究中发挥了重要作用。HCV 多蛋白前体在宿主内质网中经蛋白酶切加工并完成组装。HCV 的多个蛋白已被探索作为潜在的药物靶点，其中包括病毒 RNA 聚合酶（NS5B）。图源: 14

图8. HCV的复制周期及直接抗病毒药物（DAAs）的主要作用靶点。PIs：蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitors）；NPIs：核苷聚合酶抑制剂（Nucleoside Polymerase Inhibitors）；NNPIs：非核苷聚合酶抑制剂（Non-Nucleoside Polymerase Inhibitors）图源：2

在DAA研发浪潮中，最成功的两家生物技术公司都是施纳齐联合创立的。

姊妹公司

在1990年代末，Triangle制药公司在新药开发方面进展缓慢，这令施纳齐感到十分沮丧。他回忆说：“他们根本没有打算使用我们的化合物，我眼睁睁地看着自己的技术被搁置在实验室的架子上落灰，却无能为力。我不喜欢等待。”

在那段时期，施纳齐最好的朋友是让-皮埃尔·索马多西 （Jean-Pierre Sommadossi）博士。索马多西是阿拉巴马大学伯明翰分校的药理学教授。自1986年起，两人便开始合作，联合发表了数十篇学术论文。最终，施纳齐与索马多西决定自己另起炉灶，成立生物技术公司，专注于核苷类似物的开发。

图9. 让-皮埃尔·索马多西 （Jean-Pierre Sommadossi）博士 图源：35

1998年5月，Novirio制药公司在马萨诸塞州剑桥市成立，由索马多西担任首席执行官（CEO）并主导创立。施纳齐则作为联合创始人、主要股东及顾问参与公司事务。2002年，Novirio正式更名为Idenix。为避免混淆，本文以下统一称之为Idenix。Idenix的主攻方向是乙肝、丙肝和艾滋病。

几天之后，即1998年5月29日，Pharmasset公司在亚特兰大地区正式成立，距离埃默里大学不远。施纳齐是公司的主要创始人并担任董事长，索马多西则作为联合创始人和股东参与其中。“Pharmasset”这个名字是施纳齐起的，源自“pharmaceutical assets”（意为“制药资产”）的缩写，体现了公司最初的理念：开发具有商业潜力、可转让或出售给大型制药公司的医药资产。在创业初期的几年里，施纳齐还实际承担了CEO的职责。 Pharmasset的主攻方向也是乙肝、丙肝和艾滋病。

这两家初创公司都专注于研发抗病毒的核苷类药物，主攻的适应症也一样，董事会成员高度重合，甚至共用同一位专利律师。在早期发展阶段，二者在业务定位和知识产权归属上界限不甚清晰，几乎如同姊妹公司。正因如此，十五年后双方爆发了一场旷日持久的专利纠纷，最终令施纳齐与索马多西这对挚友也反目成仇。此为后话，暂且按下不表。

1998年是施纳齐最忙碌的一年。他在埃默里大学全职从事科研，撰写项目申请以争取经费，同时还创办了两家公司。过度的压力和劳累最终导致了健康危机。在参加一次Triangle公司的会议时，他突发心脏病，险些丧命。幸好Triangle的CEO巴里及时开车把他送到医院。医生诊断发现，年仅48岁的施纳齐罹患的是一种被称为“寡妇制造者（widowmaker）”的严重冠状动脉堵塞。施纳齐事后回忆起来仍心有余悸：“我那时真的累得像条狗。不信你去问我的前妻。”

令人唏嘘的是，仅仅三年多之后，2002年1月，曾救了施纳齐一命的巴里在去加州出差时突发心脏病，不幸去世，年仅58岁。巴里的猝然离世，或许也成为了11个月后Triangle被吉利德收购的诱因之一。创业者，尤其是在生物制药领域的创业者，追逐梦想时常常在以近乎燃烧生命的方式前行。

来源：东窗史谈一点号