摘要：近些年来，人工智能（AI）在生命科学领域促成了许多令人兴奋的突破性进展。其中， AlphaFold的横空出世开创了蛋白质预测的全新时代。从最初在国际蛋白质结构预测竞赛亮相，以惊人的预测准确率拔得头筹之后，AlphaFold一直在挑战新的极限：它先后实现对98.

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2025年05月11日 10:03上海

近些年来，人工智能（AI）在生命科学领域促成了许多令人兴奋的突破性进展。其中， AlphaFold的横空出世开创了蛋白质预测的全新时代。从最初在国际蛋白质结构预测竞赛亮相，以惊人的预测准确率拔得头筹之后，AlphaFold一直在挑战新的极限：它先后实现对98.5%的人类蛋白质结构进行了准确预测；将蛋白预测扩展到动植物、细菌等的100万个物种；准确预测所有生命分子结构和相互作用。

而在基因层面，AI也在逐渐展示出自己的强大能力。去年《自然》杂志一篇论文发现AI经过训练后可以设计出顺式调节元件（CRE），这些分子不仅能够参与控制基因的表达，并且具有比天然CRE更强的细胞类型特异性。

图片来源：123RF

就在最近，《细胞》杂志上一项全新研究将目光聚焦在了另一个重要基因调节元件——增强子上。研究者首次通过AI设计合成出全新的增强子，成功在哺乳动物细胞中实现了基因调控。AI构建出的增强子可以在特定细胞中表达，也可以调控目标基因的激活或抑制。“新研究的潜在应用范围非常广泛，这能为研究者提供向细胞发出指令的新方法，以前所未有的精度引导细胞发育和行为。”研究的第一作者Robert Frömel博士表示。

增强子是基因组中的一段非编码DNA序列，它能通过与转录因子（TF）结合来调控基因的表达。当两者结合后，附近的基因就会被激活并开始表达，甚至显著提升表达水平。在血液细胞分化的过程中，增强子的作用尤为关键。

例如，当造血干细胞朝红细胞分化时，需要激活与红细胞功能相关的基因，如血红蛋白基因；而当造血干细胞朝白细胞分化时，则需要激活与免疫功能相关的基因。增强子就像是细胞内部的“交通信号灯”，确保基因在正确的时间和地点被激活，从而引导细胞沿着正确的路径分化。

为了更好地借助AI来帮助理解和探索增强子的调控模式，研究团队对血液细胞形成过程进行了数千次实验，并收集了超过6万个增强子与不同转录因子的结合数据，包括两者之间的结合方向、亲和力，不同增强子序列在各类血液细胞中的活性。AI通过这些数据来不断理解、学习增强子的调控规则，并辅助后续设计。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究发现，增强子的调节遵循着多种复杂规则：

转录因子的剂量依赖性。当转录因子水平低时，增强子可以介导基因激活作用，而转录因子过高，则可能反过来抑制基因表达；

细胞环境的状态依赖性。增强子与同一转录因子结合，但在不同细胞中表现出完全相反的调控作用；

组合负协同效应。增强子单独存在可以分别激活某一基因，两两组合时反而会抑制基因的表达。

经过不同的规则训练，AI能够预测特定细胞类型、基因表达模式所需的增强子序列。例如，研究者尝试让AI设计合成了一些增强子片段，它能够激活目标细胞中的荧光蛋白基因，而对其他细胞、基因表达没有影响。另外，AI还能够设计出仅在巨核细胞、红系祖细胞中激活的增强子，或者可以在白血病细胞中引发基因沉默的增强子。

基于这些发现，研究者认为AI将有望在基因治疗领域大展身手，帮助相关科学家设计出仅在细胞靶标中增强或者抑制的调节元件。这将为提升基因疗法治疗效率、减少副作用铺平道路。

参考资料：

[1] Design principles of cell-state-specific enhancers in hematopoiesis. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.017

来源：营养和医学