摘要：2025年5月29日，中山大学杨林槟、夏奕、宋尔卫等合作在Nature Cancer（IF=23.5）在线发表题为“Cardiomyocyte-localized CCDC25 senses NET DNA to promote doxorubicin car
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心脏毒性限制了蒽环类药物的临床应用。尽管最近的证据表明胞质DNA感应途径的异常激活介导了心脏毒性，但细胞外DNA的功能仍不清楚。
2025年5月29日，中山大学杨林槟、夏奕、宋尔卫等合作在Nature Cancer（IF=23.5）在线发表题为“Cardiomyocyte-localized CCDC25 senses NET DNA to promote doxorubicin cardiotoxicity by activating autophagic flux”的研究论文，该研究表明心肌细胞定位的CCDC25感知NET DNA，通过激活自噬流促进阿霉素的心脏毒性。
该研究观察到淋巴瘤患者在接受含蒽环类药物治疗后出现心脏毒性时，循环中性粒细胞细胞外陷阱(NET) DNA显著增加。该研究使用小鼠模型和人类器官型心肌切片，证明多柔比星诱导HMGB1依赖性心脏网形成，从而促进心脏重塑和功能障碍。在机制上，细胞外净DNA被心肌细胞上的跨膜蛋白CCDC25识别，它们的串扰产生活性氧并激活自噬流量，随后损害心脏功能。靶向CCDC25显著减轻蒽环类药物的心脏毒性，并与多柔比星在淋巴瘤和乳腺癌模型中的抗肿瘤功效协同作用。总的来说，该发现证明了以前未被认识到的NETs和CCDC25在蒽环类药物心脏毒性中的作用，并表明靶向CCDC25可以提供双重治疗和心脏保护优势。
多柔比星(DOX)等蒽环类药物是最广泛使用的化疗药物，对各种癌症非常有效。然而，它们的临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的实质性限制，其机制仍不完全清楚。提出的机制包括线粒体功能障碍、铁复合物形成、钙稳态紊乱和细胞膜损伤。铁螯合剂右丙亚胺不能提供对蒽环类药物心脏毒性的完全保护，并可能增加继发性恶性肿瘤的风险。因此，蒽环类药物心脏毒性的潜在机制仍需进一步研究。现已明确，中性粒细胞在心血管炎症和修复中发挥着重要作用。此外，几条证据线揭示了经DOX处理的心肌中嗜中性粒细胞的浸润，从而促使探索嗜中性粒细胞是否以及如何导致蒽环类药物的心脏毒性。
嗜中性粒细胞可以通过吞噬作用、脱粒作用和形成嗜中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)来对抗入侵的病原体。NETs是DNA、组蛋白和颗粒蛋白的胞外链的网络，如髓过氧化物酶(MPO)、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G。有趣的是，网可以在各种无菌疾病中产生，导致组织损伤。因此，NETs不仅通过捕获和杀死微生物表现出抗菌特性，而且在心力衰竭等非感染性疾病中也起着病理作用。最近的证据表明，以DOX为基础的化疗后循环网水平升高与心脏毒性风险增加有关。此外，一些研究人员发现，DOX会导致内皮细胞和心肌细胞的DNA损伤，导致DNA释放，激活胞质DNA传感器-刺激途径，并随后引发干扰素相关的心脏毒性。总之，尽管DNA和心脏损伤之间有联系，细胞NET DNA在DOX心脏毒性中的作用仍然不确定，包括其潜在的机制。
机理模式图（图源自
Nature Cancer理想的心脏保护策略不仅应该针对心脏毒性机制，还应该保持甚至协同化疗的抗肿瘤效果。最近发现了一种跨膜蛋白，CCDC25，作为肿瘤细胞净DNA的特异性传感器，促进肝转移。最近的一项研究进一步揭示，CCDC25在神经系统中高度表达，并通过神经免疫相互作用驱动哮喘的气道炎症，靶向CCDC25可以有效预防癌症转移并改善哮喘的严重程度。因此，剖析NETs和CCDC25(NET–CCDC25)之间的相互作用，作为减轻蒽环类药物心脏毒性的靶点，具有很大的希望。
在这项研究中，研究人员已经确定NET DNA是蒽环类药物心脏毒性的关键决定因素，并研究了与NET DNA心脏毒性作用相关的上游和下游效应物。此外，已经证明靶向NET–CCDC25代表了一种有效的心脏保护策略，同时协同增强了DOX的抗癌功效。该研究不仅提供了NETs和CCDC25之间的串扰导致蒽环类药物相关的心脏毒性的证据，还表明抑制NET–CCDC25降低了心脏毒性并保留了DOX抗肿瘤的功效。
参考信息：
来源于【iNature】
来源：老赵的科学课堂
