摘要：肝葡萄糖转运体GLUT2和葡萄糖激酶（GCK）的表达表现出每日节律，其峰值水平与喂食时间相一致。在喂养状态下，胰岛素通过信号级联激活糖原合成，导致糖原合酶激酶（GSK3）的抑制，从而释放糖原合酶（GS）的活性。GSK3具有磷酸化和活动的日常节律，并作用于某些生

昼夜节律和代谢都是影响免疫细胞功能的重要因素。

葡萄糖、脂质、蛋白质三大代谢本身又受昼夜节律调控。

免疫、代谢昼夜节律（Nature Medicine 2018）

糖代谢的昼夜节律调控

葡萄糖进入肝细胞并被磷酸化。然后，磷酸葡萄糖用于糖酵解法生产能量，作为糖原储存供进一步使用（糖原合成0，或用于磷酸戊糖途径（PPP）。

肝葡萄糖转运体GLUT2和葡萄糖激酶（GCK）的表达表现出每日节律，其峰值水平与喂食时间相一致。在喂养状态下，胰岛素通过信号级联激活糖原合成，导致糖原合酶激酶（GSK3）的抑制，从而释放糖原合酶（GS）的活性。GSK3具有磷酸化和活动的日常节律，并作用于某些生物钟成分（例如，影响REV-ERB的稳定性）。

生物钟分子成分（Nature Medicine 2018）

β-连接N-乙酰氨基葡萄糖（即O- β -GlcNAc或OGlcNAc），UDP-GlcNAc附着在蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上，是生物钟和葡萄糖代谢之间的另一个联系。

O-GlcNac转移酶（OGT）的活性受GSK3调控，因此，许多肝脏蛋白在O-GlcN酰化过程中表现出昼夜节律，包括PER2、CLOCK和BMAL1。

O-GlcNacylation、糖基化、CK1磷酸化和蛋白磷酸酶1（PP1）介导的PER2去磷酸化之间的平衡决定了其稳定性。同时， CLOCK和BMAL1的O-GlcNacylation干扰了它们的泛素化和降解。通过PPP进行的葡萄糖使用也与生物钟有关。PPP对于核苷酸和氨基酸的生物合成以及补充细胞质NADPH池都是必不可少的。低NADPH水平激活转录因子NRF2，NRF2可以驱动Rev-erb的转录，从而影响分子时钟。

在禁食状态下，生物钟也通过与胰高血糖素信号通路的相互作用来影响葡萄糖代谢。胰高血糖素通过其G蛋白偶联受体和腺苷酸环化酶发出信号，激活蛋白激酶A（PKA），进而促进糖原分解和糖异生来供应葡萄糖。PKA磷酸化并从而激活CREB，从而与Per1和几个糖异生启动子上的顺式作用CRE位点结合，从而刺激它们的转录。此外，CRY1通过负调控G蛋白或腺苷酸环化酶来抑制PKA的激活。另一方面，长时间禁食还会增加AMP/ATP（三磷酸腺苷）的比例，并激活AMP活化激酶（AMPK），该激酶可磷酸化CRYs并靶向其降解。总之，这表明了一种机制，即CRY1作为对营养不足的短期和长期反应之间的平衡点。

脂代谢的昼夜节律调控

Prog Lipid Res. 2023

细胞自主的生物钟控制着脂质代谢的不同步骤。摄入的脂质在胆汁酸的帮助下被乳化，在肠腔内分解，并被小肠的肠细胞内化。甘油三酯和胆固醇被重新包装成乳糜微粒，并进入循环系统。被内皮脂蛋白脂肪酶水解的甘油三酯导致游离脂肪酸的释放，并被代谢组织吸收。剩下的乳糜微粒残余被肝脏清除。从乳糜微粒残余物中提取的胆固醇和游离脂肪酸被重新包装成低密度和非常低密度的脂蛋白（LDL和VLDL），或者循环葡萄糖可以用于肝脏的从头脂肪合成。白蛋白相关脂肪酸、低密度脂蛋白和VLDL颗粒是代谢组织中游离脂肪酸的主要循环来源。一旦进入细胞，游离脂肪酸就可以通过-氧化产生能量，或以TAG（triacylglycerols）的形式储存。细胞利用游离脂肪酸或葡萄糖进行生物合成磷脂和鞘脂，在细胞内信号转导中发挥重要作用，是细胞膜的主要成分。

中央时钟协调了细胞自主振荡节律，以确保脂质代谢的关键步骤时间。除了编码关键脂质代谢酶的基因转录的昼夜节律调控外，最近还报道了小鼠和/或人类中某些酶的生物活性的昼夜节律调控。这些酶包括胰腺脂肪酶；LPLAT；PAP-1；胆碱激酶；HSL；ACECS1；CYP7A1；HMG-CoA还原酶和MTTP等。

肝脏中脂肪酸的合成和β氧化受到严格控制。线粒体乙酰辅酶a通过柠檬酸/棕榈酸盐穿梭输出到细胞质中，其中ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种限速酶。ACLY表达的昼夜节律峰值与喂养相一致。

脂肪酸合成的第一步是通过ACACA（乙酰辅酶A羧化酶）将乙酰辅酶A羧化生成丙二酰辅酶A。ACACA通过禁食诱导的AMPK磷酸化而失活。脂肪酸酰基通过肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）和CPT2进入线粒体，限制了线粒体β氧化速率。L-肉碱、CPT1和CPT2的水平显示出每日节律。

此外，在脂肪酸合成过程中产生并在喂养过程中达到峰值的高水平丙二酰辅酶a抑制了CPT活性。这种昼夜节律和产物介导的调节产生了脂肪酸合成和氧化的每日节律，分别在进食和禁食期间达到峰值。REV-ERB α的节律性抑制在许多参与脂肪酸合成途径的转录本中产生每日节律。因此，Rev-erb α−/−小鼠表现出脂肪肝。

蛋白质的昼夜节律调控

被摄入的蛋白质在小肠中被降解为氨基酸，并被运输到肝脏。

氨基酸很少在细胞中保持自由，因为它们可以在喂食状态下用于蛋白质合成；用于禁食期间用于糖异生；代谢成生物活性分子（例如，蛋氨酸腺苷化产生SAM）；或降解释放氨，氨被输入到尿素循环中。

在喂养状态下，胰岛素受体底物（IRS）下游激酶AKT激活mTOR-S6激酶通路，促进蛋白翻译。AKT或S6K1也能磷酸化BMAL1，并将其招募到翻译复合物中，在那里它能促进复合物的活性。结合昼夜节律在核糖体生物发生和优先翻译的特定子集的mRNA，这一般节奏在蛋白质合成对肝功能特别重要，因为它是关键分泌蛋白的主要来源，包括白蛋白、视黄醇结合蛋白、转甲状腺素和补体途径的蛋白质。

在夜间禁食期间，肌肉和肝细胞中转录因子KLF15的昼夜节律调节介导下游酶的昼夜节律表达，这些酶与肌肉氨基酸动员以及在肝脏中用于糖异生和尿素循环中氨的产生有关。因此，人类血浆中总氨基酸、支链氨基酸和尿素的水平表现出昼夜节律，并在夜间达到峰值。在尿素循环中，鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OCT）使用线粒体l-鸟氨酸（来自谷氨酸）是清除二氧化碳的关键步骤。

Nat Commun 2015

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来源：医脉通风湿汇一点号