摘要：在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了较大比例，而表皮生长因子受体（EGFR）突变在 NSCLC 患者里较为常见，特别是在东亚人群中。一直以来，针对此类患者的治疗方法不断探索与更新，治疗理念也在持续进步。奥希替尼作为第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑
在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了较大比例，而表皮生长因子受体（EGFR）突变在 NSCLC 患者里较为常见，特别是在东亚人群中。一直以来，针对此类患者的治疗方法不断探索与更新，治疗理念也在持续进步。奥希替尼作为第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在肺癌治疗领域的应用逐渐广泛，但其在不同治疗阶段的作用仍有待更多研究来明确。
肺癌严重威胁着人类的生命健康，NSCLC 约占肺癌总数的 85% 。EGFR 突变是 NSCLC 中重要的驱动基因改变，针对 EGFR 突变的靶向治疗显著改善了患者的预后。奥希替尼能够不可逆地抑制 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变，具有较高的选择性和较强的抗肿瘤活性。
对于已切除的 IB-IIIA 期携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者，使用奥希替尼辅助治疗三年已成为标准治疗方法。然而，新辅助奥希替尼在围手术期的作用却尚未清晰。NeoADAURA 研究（NCT04351555）虽在探索这一问题，但尚未得出明确结论。明确新辅助奥希替尼的作用，对于优化可切除 EGFR 突变型 NSCLC 患者的综合治疗策略、提高手术切除率、改善患者预后等方面具有重要意义，能够为临床治疗提供更有力的依据。
本次研究是一项单中心的试点研究，聚焦于临床分期为 IA-IIIA 期 NSCLC（依据 AJCC 第 8 版分期标准）且携带激活性 EGFR 突变（包括 Exon 19 缺失、L858R）的患者（研究编号 NCT04816838）。
研究共纳入了 25 名符合条件的患者。患者首先接受两个 28 天周期的新辅助奥希替尼治疗，之后进行手术切除，切除术后再接受为期 3 年的辅助奥希替尼治疗。
研究设定了明确的终点指标。主要终点为两个周期新辅助治疗后的客观缓解率（ORR），这一指标能够直观反映新辅助奥希替尼治疗在短期内使肿瘤缩小或消失的效果。次要终点则涵盖了病理完全缓解（pCR）率、主要病理反应（MPR）率、无病生存期（DFS）、事件无进展生存期（EFS）、总生存期（OS）以及治疗相关不良事件（TRAEs）等。其中，pCR 率和 MPR 率有助于从病理层面评估治疗对肿瘤细胞的杀伤程度，DFS、EFS 和 OS 用于衡量患者在治疗后的生存情况，TRAEs 则用于监测治疗过程中出现的不良反应，以评估治疗的安全性和耐受性。
此外，研究还设定了探索性目标，即探究纵向循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测（采用 Signatera 技术）与新辅助奥希替尼治疗反应之间的相关性。ctDNA 是肿瘤细胞释放到血液中的 DNA 片段，通过对其检测和分析，能够实时了解肿瘤的动态变化，为评估治疗效果提供新的视角。
疗效显著但未达主要终点：在纳入的 25 名患者接受新辅助奥希替尼治疗后，所有患者均接受了 R0 切除手术。客观缓解率（ORR）为 44%，不过其中均为部分缓解，即肿瘤有一定程度的缩小，但未完全消失。同时，有 14 名患者（占比 56%）在新辅助奥希替尼治疗后表现为疾病稳定（SD），意味着肿瘤没有明显的生长或缩小。在病理反应方面，主要病理反应（MPR）率为 24%（即有 6 名患者达到该标准），而病理完全缓解（pCR）率为 0% ，这表明在经过新辅助奥希替尼治疗后，虽然部分患者的肿瘤细胞有明显减少，但没有患者实现肿瘤细胞的完全消失。此外，肿瘤 T 分期和淋巴结分期分别有 80% 和 12% 的降级，这显示出奥希替尼在一定程度上对肿瘤的进展起到了抑制作用。在中位随访 31 个月（范围 13.8 - 38.6 个月）时，中位无病生存期（DFS）尚未达到，这意味着大部分患者在随访期间没有出现疾病复发，但由于随访时间还不够长，无法确定中位 DFS 的具体时长。ctDNA 动态监测揭示治疗响应：在对患者进行 ctDNA 动态监测时发现，有 6 名患者（占比 30%）在基线时 ctDNA 呈阳性，而在经过 1 个周期新辅助奥希替尼治疗后，这些患者的 ctDNA 均实现了清除，转为阴性。这一结果表明，新辅助奥希替尼治疗对部分患者体内的肿瘤细胞有明显的抑制和杀伤作用，能够有效降低肿瘤细胞向血液中释放 DNA 的水平。并且在后续随访中发现，复发患者中 ctDNA 的变化与疾病状态高度一致，这进一步凸显了 ctDNA 检测在预测疾病状态和治疗反应中的潜在价值。安全性良好不良反应可控：在新辅助治疗期间，未出现 3 级不良事件（AEs），这充分显示了新辅助奥希替尼治疗具有较好的安全性。在整个治疗过程中，48% 的患者经历了轻度（1 - 2 级）不良反应，主要表现为皮疹、厌食和瘙痒等。在辅助治疗期间，60% 的患者出现轻度不良事件，较常见的包括甲沟炎、皮肤干燥和轻度贫血等。极少数患者因不良反应需要进行剂量调整或中断治疗，总体而言，奥希替尼治疗的不良反应在可管理和控制的范围内。研究结论明确可行方向：本次研究表明，两个周期的新辅助奥希替尼治疗未能达到其预设的主要终点 —— 客观缓解率（ORR），但这并不意味着该治疗方式没有价值。实际上，新辅助奥希替尼治疗在可切除的 EGFR 突变型 NSCLC 中是一种可行的治疗方法，且其安全性可控。肿瘤细胞在新辅助治疗后的持续存在，提示可能存在耐药机制或药物耐受状态（DTPs），这为后续研究提供了重要的方向。此外，ctDNA 检测在预测疾病状态和治疗反应中显示出良好的应用前景，有望成为一种重要的动态生物标志物用于临床监测。后续研究需要积极探索联合治疗策略，例如将奥希替尼与化疗联合，或者与其他靶向药物联合使用，以期望提高肿瘤缓解率，改善患者的长期预后。研究局限指明改进方向：尽管本次研究取得了一定成果，但不可避免地存在一些局限性。样本量较小是主要问题之一，仅纳入了 25 名患者，这使得研究结果的统计学效力受到限制，难以进行大规模、更具说服力的统计分析，对于一些细微的治疗效果差异或不良反应的发生率可能无法准确评估。此外，研究缺乏单细胞 RNA 测序分析，这限制了对肿瘤细胞在分子层面的深入研究，无法深入解析肿瘤细胞对奥希替尼产生耐受的具体机制。同时，研究对不同 EGFR 突变类型的疗效差异未能进行深入分析，不同的 EGFR 突变类型可能对奥希替尼的敏感性不同，但由于样本量和研究设计等原因，未能在本次研究中充分探讨这一问题。这些局限性为后续研究提供了明确的改进方向，未来的研究需要在扩大样本量、加强分子层面的检测分析以及细化不同突变类型的研究等方面做出努力。
展望未来，针对新辅助和辅助奥希替尼治疗在 IA-IIIA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者中的应用，有多个重要方向值得深入探索。首先，深入探讨药物耐受细胞（DTPs）的分子机制至关重要。通过单细胞测序、蛋白质组学等先进技术，全面解析 DTPs 的分子特征，明确其产生的原因和信号通路，为开发克服耐药的新方法提供理论基础。其次，积极探索联合治疗策略是提高治疗效果的关键。一方面，研究奥希替尼与化疗联合的最佳方案，确定化疗药物的种类、剂量和使用时机，以增强对肿瘤细胞的杀伤作用；另一方面，探索奥希替尼与其他靶向药物联合的可能性，针对不同的信号通路进行协同阻断，抑制肿瘤的生长和转移。此外，利用 ctDNA 作为动态生物标志物进行长期监测具有巨大潜力。通过定期检测 ctDNA 的水平和突变情况，能够实时了解肿瘤的复发风险和治疗反应，为及时调整治疗方案提供依据。通过多方面的深入研究，有望进一步优化治疗策略，提高患者的长期获益，为 IA-IIIA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者带来更好的治疗前景。
来源：医学顾事
