GLP-1RA改善β细胞功能还是延缓其进行性衰竭？洪天配教授解读

摘要：近日，第二十一届北大糖尿病论坛已在北京落下帷幕。大会邀请函提出：“2025年是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用的20周年，GLP-1相关疗法蓬勃发展，临床研究证据迅速积累，发展速度已超越历史上任何一种糖尿病治疗药物。”因此，围绕GLP-1

撰文：一条锦鲤

审核专家：洪天配教授

近日，第二十一届北大糖尿病论坛已在北京落下帷幕。大会邀请函提出：“2025年是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用的20周年，GLP-1相关疗法蓬勃发展，临床研究证据迅速积累，发展速度已超越历史上任何一种糖尿病治疗药物。”因此，围绕GLP-1的学术报告成为了本次大会的重要议题。值此盛会，北京大学第三医院洪天配教授与我们分享了GLP-1RA改善胰岛β细胞功能、促进糖尿病动物模型以及人类胰岛β细胞再生的研究证据。

洪教授现场会议图

GLP-1的发现与应用

1964年Elrick和Mc Intyre两个研究团队同时发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用显著高于静脉输注葡萄糖，此即“肠促胰素效应“，这意味着胰岛β细胞除了接受葡萄糖的直接刺激以外，摄入葡萄糖等营养物质后还可以刺激肠道内分泌细胞分泌肠源性激素，进而间接促进胰岛β细胞分泌胰岛素，该机制在血糖调控中扮演了非常重要的角色。后来，科学家相继发现了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1。由于GLP-1较早发现了拮抗剂，故研究GLP-1较GIP更有药理学优势，因此基于GLP-1靶点的药品研发进展也更快。

GLP-1是由胰高血糖素原通过Psck1/3编码的激素原转化酶1/3（PC1/3）在小肠L细胞中剪切后产生的一种肠道激素。近年来的研究还显示，胰岛α细胞在特定条件下同样也可产生GLP-1。此外，GLP-1在机体内可被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，这也是为什么要开发GLP-1RA或DPP-4抑制剂的原因。

图1：GLP-1的产生

GLP-1RA。临床研究显示，艾塞那肽可促进2型糖尿病（T2DM）患者的第1时相和第2时相胰岛素分泌[1]，提示其可改善胰岛b细胞功能。同样，利拉鲁肽可升高稳态模型评估的β细胞功能指数（HOMA-b）、降低胰岛素原/胰岛素比值[2]。胰岛素是由胰岛素原经PC1/3和PC2剪切加工而来的，该比值降低反映了胰岛β细胞功能得到改善。机制研究进一步证实，利拉鲁肽可通过激活GLP-1受体（GLP-1R）及其下游的cAMP-PKA信号通路促进胰岛素原剪切、改善β细胞功能，从而改善血糖控制。

图2：GLP-1RA获批上市历程

GLP-1RA可促进胰岛β细胞功能再生2002年一项发表在Diabetes上的研究[3]显示：与溶媒对照组相比，出生后7日龄T2DM模型GK大鼠接受艾塞那肽治疗5天后，胰岛β细胞数量显著增加。这也是学界提出GLP-1可促进胰岛β细胞再生最早的研究证据之一。

图3：艾塞那肽可促进T2DM大鼠胰岛β细胞再生

1959年，Unger教授提出“糖尿病是一种双激素疾病”科学假说，即：仅胰岛素分泌异常尚不足以引发糖尿病，其中还需要有胰高血糖素的参与。

基于该假说，先后有研究者投身于胰高血糖素受体（GCGR）拮抗剂的研发。在接受胰岛素治疗的1型糖尿病（T1DM）患者中开展的I期[4]和II期[5]临床试验显示：GCGR单抗可减少T1DM患者胰岛素用量、改善血糖控制，且不明显增加低血糖风险。洪天配教授团队也将GCGR单抗用于T1DM和T2DM小鼠的动物实验[6,7]，以探究其药理作用。结果显示：GCGR单抗可显著增加T1DM小鼠和T2DM小鼠的胰岛β细胞总量，提示其可促进β细胞再生；谱系示踪技术进一步揭示GCGR单抗促进β细胞再生的路径包括促进α细胞向β细胞转分化、诱导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞、促进β细胞增殖、抑制β细胞去分化等。

图4：GCGR单抗可增加T1DM小鼠的α和β细胞数量

图5：GCGR单抗可增加T2DM小鼠的α和β细胞数量

图6：GCGR单抗促进T2DM小鼠β细胞再生的途径

在后续的研究[7]中，研究者还发现GCGR单抗可促进胰岛α细胞产生GLP-1，并且胰腺旁分泌的GLP-1/GLP-1R信号参与介导GCGR单抗所致的胰岛β细胞再生。

2020年，洪天配教授团队还发现SGLT2抑制剂达格列净能够促进T2DM小鼠胰岛β细胞再生[8]。研究者通过谱系示踪技术证实达格列净除了可促进α细胞向β细胞转分化并促进β细胞增殖外，还能诱导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞。有关作用机制方面，洪教授坦言得到了国际同行的启发。该同行利用另一种SGLT2抑制剂鲁格列净干预的小鼠血浆作为条件培养基处理小鼠和人类的原代胰岛，发现可以明显刺激β细胞的增殖，提示血浆中的循环因子可能在里面扮演重要的介导作用。

在此基础上，洪教授团队[9]进一步开展多组学分析，发现达格列净可显著改善db/db小鼠色氨酸代谢相关血浆代谢物，进一步分析肠道菌群和肠道菌群代谢产物，证实达格列净能改善db/db小鼠色氨酸代谢相关菌群代谢物。随后，利用达格列净干预后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充、达格列净分别干预T2DM小鼠，并且通过添加GLP-1R拮抗剂或胰腺特异性敲除Glp1r阻断GLP-1信号，研究者证实了肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴可参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生。

综上所述，GLP-1/GLP-1R信号在T1DM和T2DM动物模型的胰岛β细胞再生中发挥重要的介导作用。

GLP-1RA促进人类胰岛β细胞再生的证据2020年发表在Sciience重要子刊上的一项研究显示：GLP-1RA与双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）抑制剂联合干预可促进正常和T2DM人类原代胰岛β细胞增殖。2024年，该研究团队又发表了体内实验的最新成果[10]。首先研究者将人类胰岛移植给血糖正常小鼠，结果显示：该联合治疗方案可促进人类胰岛移植物β细胞增殖和增加β细胞体积、增强人类胰岛素分泌，进而改善小鼠糖耐量。随后，研究者将人类胰岛移植给链脲佐菌素诱导的T1DM小鼠，结果显示：GLP-1RA与DYRK1A抑制剂联合治疗同样也可使人类胰岛移植物的β细胞体积增加、人类胰岛素分泌反应增强，从而使T1DM小鼠血糖降低、糖耐量改善。

此外，利用移植人类胰岛的血糖正常小鼠模型，研究者进一步比较不同时间点启动该联合治疗的干预效果。结果显示：移植人类胰岛后立即启动该联合治疗1周，可使人类胰岛移植物β细胞体积增加4~7倍；而在移植后4周（即胰岛移植物完成再血管化后）启动该联合治疗3个月，β细胞体积仅增加3~4倍，提示早期使用该联合治疗方案具有更显著的优势。

综上所述，在离体实验和体内研究中，GLP-1RA与DYRK1A抑制剂联合干预均可促进人类胰岛β细胞再生，提示该联合治疗方案具有良好的临床转化前景。

总结

最后，洪教授总结了GLP-1RA对胰岛β细胞的多重保护作用：

改善β细胞功能方面：GLP-1RA可促进胰岛素原合成、增强其剪切加工为胰岛素、促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。

增加β细胞数量方面：（1）GLP-1RA可通过刺激β细胞增殖、促进α细胞向β细胞转分化、诱导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞，从而增加β细胞数量；（2）GLP-1RA还可通过抑制β细胞去分化、阻止β细胞死亡，从而减少β细胞丢失。