福医大攻克肝癌难题: 新策略实现“控生长+增敏感”双重疗效

摘要：过表达 LTβR 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）在对抗实体瘤方面表现出惊人的效果，展现出强大的抗耗竭和增殖能力。然而，LTβR 在 CD4+ T 细胞分化和抗肿瘤活性中的作用仍不清楚。

【导读】过表达 LTβR 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）在对抗实体瘤方面表现出惊人的效果，展现出强大的抗耗竭和增殖能力。然而，LTβR 在 CD4+ T 细胞分化和抗肿瘤活性中的作用仍不清楚。

5月28日，福建医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“N-glycosylated LTβR increases the Th17/Treg cell ratio in liver cancer by blocking RORC ubiquitination and FOXP3 transcription”的研究论文，本研究中，研究人员采用原代或皮下移植的小鼠肝细胞癌（HCC）模型以及流式细胞术，研究了条件性敲入 LTβR 对 CD4+ T 细胞分化和反应的影响，特别是 Th17/Treg 细胞比例，以及其对 HCC 进展的影响。本研究结果表明，LTβR 的 N-糖基化可阻止 RORC 泛素化和 Foxp3 转录，提高 Th17/Treg 细胞比例，阻碍肝细胞癌的进展。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07738-2#Sec13

研究背景

LTβR 是肿瘤坏死因子受体超家族的一部分，是淋巴毒素的细胞表面受体，可触发细胞凋亡和细胞因子释放。它存在于多种非免疫细胞和髓系来源的免疫细胞上，但在淋巴细胞上很少。异位表达的 LTβR 可促进 T 细胞增殖，维持年轻、干细胞样 T 细胞特征，并防止其耗竭。虽然引入 LTβR 的 CAR-T 细胞表现出强大的细胞毒性和增殖能力，但其对 CD4+ T 细胞分化的影响仍需进一步研究。

Th17 细胞在肿瘤微环境（TME）中很常见，但其在肿瘤免疫中的作用存在争议。过度的 Th17 细胞介导的炎症会导致癌症，但过继转移研究表明小鼠的 Th17 细胞具有抗癌作用。它们在促进或抑制癌症方面的作用高度依赖于肿瘤类型。了解 Th17 细胞在肿瘤免疫中的作用对于癌症免疫疗法至关重要。此外，肿瘤中高含量的调节性 T 细胞（Treg 细胞）预示着不良预后，因为它们分泌的细胞因子有助于肿瘤免疫逃逸和生长。因此，探究 Th17 和 Treg 细胞分化背后的分子机制对于理解肿瘤微环境以及增强基于 T 细胞的抗肿瘤疗法至关重要。

LTβR 提高了糖酵解抑制剂的免疫治疗效果

早期的单细胞 RNA 测序数据表明，肝细胞癌（HCC）细胞的糖酵解/糖异生途径得分最高。研究人员假设 HCC 细胞中的糖酵解会降低微环境中的葡萄糖水平，从而破坏由 LTβR N-糖基化维持的 Th17/Treg 细胞比例平衡。体内研究表明，这些酶会阻碍 Th17 细胞浸润并提高 Treg 细胞水平。然而，CD4+ T 细胞中的 Ltbr-cKI 并未抵消这一现象，这表明 LTβR 在 Th17/Treg 细胞比例平衡中的作用取决于充足的葡萄糖。为了探究 LTβR 在临床前模型中的作用是否适用于患者的 HCC 以及它是否能提高免疫治疗中糖酵解抑制剂的敏感性，研究人员创建了患者来源的原位异种移植（PDOX）模型，并用两种 FDA 批准的糖酵解抑制剂进行治疗：Alkannin（PKM2 抑制剂）和 WZB117（GLUT1 抑制剂）。此外，研究人员使用 Ark313 特异性过表达 LTβR 在人类 CD4+ T 细胞中，以测试 LTβR 是否能提高药物的效果。这两种药物和 LTβR 过表达均抑制了 HCC 的生长，并提高了 Th17/Treg 细胞比例。同时，LTβR 增强了 Alkannin 对 IFNG/RORC 促进以及对调节性 T 细胞抑制的作用，并增强了 WZB117 对 IFNG/RORC 促进的作用。这两种抑制剂还促进了 LTβR 的 Th17 细胞浸润。

结论

总之，本研究证明，N-糖基化的 LTβR 抑制了肝细胞癌（HCC）的进展，并通过提高 Th17/Treg 细胞的比例增强了对糖酵解抑制剂抗癌作用的敏感性。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07738-2#Sec13

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