摘要：引言：近日，《自然通讯》期刊发表的一项突破性研究在分子层面证实，胰岛素抵抗在糖尿病肾脏病发生/发展过程中发挥着关键作用——在胰岛素抵抗的环境中，肾细胞表现出显著的分子层面变化。

引言：近日，《自然通讯》期刊发表的一项突破性研究在分子层面证实，胰岛素抵抗在糖尿病肾脏病发生/发展过程中发挥着关键作用——在胰岛素抵抗的环境中，肾细胞表现出显著的分子层面变化。

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是全球导致终末期肾衰竭的主要原因，影响高达50%的糖尿病患者。尽管其发病率高，但DKD的分子机制尚未被完全探明。胰岛素抵抗被认为是DKD的一个重要代谢特征，尤其是在1型和2型糖尿病中。然而，胰岛素抵抗如何影响肾细胞的具体机制尚待深入研究。

2024年11月19日，布里斯托大学的肾病医学教授Richard Coward研究团队在《自然通讯》上发表的突破性研究，发现了DKD新的治疗靶点，为预防终末期肾衰竭提供了新的希望。研究团队通过综合转录组和蛋白质组分析，探讨了胰岛素抵抗对人类肾细胞的影响。研究者使用了条件永生化的人类肾细胞系，包括足细胞、肾小球内皮细胞、系膜细胞和近曲小管细胞，模拟胰岛素敏感和胰岛素抵抗的环境。通过RNA测序和串联质谱标记（TMT）质谱分析，研究者检测了这些细胞在不同条件下的分子变化，并进一步在人类DKD肾活检样本中验证了这些发现。

0 胰岛素抵抗的环境中，肾细胞表现出显著的分子变化

研究发现，在胰岛素抵抗的环境中，肾细胞表现出显著的分子层面变化。与胰岛素敏感细胞相比，胰岛素抵抗细胞中多个基因和蛋白质的表达发生了显著改变。特别是，足细胞和近曲小管细胞在胰岛素抵抗条件下显示出最多的显著调节基因和蛋白质。此外，研究还发现了一系列在所有胰岛素抵抗肾细胞类型中一致调节的基因和蛋白质，这些基因和蛋白质在人类DKD样本中也表现出一致的上调或下调。

➤炎症反应增强：研究显示，胰岛素抵抗的肾细胞中炎症和免疫反应途径显著上调，这可能与DKD的进展有关。

➤内质网应激和糖蛋白代谢紊乱：胰岛素抵抗导致内质网应激和糖蛋白代谢途径的失调，这可能影响肾细胞的功能和结构。

➤细胞类型特异性变化：不同类型的肾细胞对胰岛素抵抗的反应存在显著差异，例如足细胞中NRBF2基因的表达变化与细胞形态和功能密切相关。

0 胰岛素抵抗——DKD的治疗新靶点

这项研究不仅揭示了胰岛素抵抗在DKD发病中的关键作用，还为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。通过调节这些关键基因和途径，可能有助于减缓或阻止DKD的进展。此外，研究还强调了在不同肾细胞类型中进行针对性治疗的必要性，为个体化治疗提供了理论基础。

Richard Coward教授表示，未来的研究可以进一步探索这些分子变化在不同阶段DKD中的具体作用，并开发针对这些靶点的新型药物。此外，结合单细胞测序等技术，可以更深入地了解肾细胞在胰岛素抵抗环境下的动态变化，为DKD的早期诊断和治疗提供新的思路。

专家点评

Kidney Research UK的研究执行主任Aisling McMahon对这项研究表示高度评价。她认为，通过提供有关糖尿病肾病中涉及的基因和途径的详细信息，这项研究使我们更接近于对这一状况的全面理解，并为发现新的靶向药物提供了重要线索.

这项研究的成果为糖尿病肾病的治疗带来了新的希望，未来的研究将进一步探索这些新靶点的临床应用潜力，为患者提供更有效的治疗方案。

参考文献

Lay, A.C., Tran, V.D.T., Nair, V. et al. Profiling of insulin-resistant kidney models and human biopsies reveals common and cell-type-specific mechanisms underpinning Diabetic Kidney Disease. Nat Commun 15, 10018 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54089-1

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来源：医脉通内分泌科