摘要：我们体内那多达约37万亿个细胞，是如何精密无间地协作，构建出复杂而又充满活力的组织与器官的？它们并非各自为政，而是像一个宏大的“生命交响乐团”，每个细胞都是独特的“乐手”，演奏着自己的“乐章”。然而，这些“乐章”如何协调，才能成就一曲宏大而和谐的“生命交响乐”

我们体内那多达约37万亿个细胞，是如何精密无间地协作，构建出复杂而又充满活力的组织与器官的？它们并非各自为政，而是像一个宏大的“生命交响乐团”，每个细胞都是独特的“乐手”，演奏着自己的“乐章”。然而，这些“乐章”如何协调，才能成就一曲宏大而和谐的“生命交响乐”？当疾病的阴影笼罩，特别是癌症，这个“乐团”的“乐谱”又会如何被“重写”？

长久以来，研究人员一直在努力探寻细胞如何精确协调以维持组织稳态 (tissue homeostasis) 并驱动疾病进展 (disease progression)。我们虽然能通过单细胞技术（single-cell technologies）详细剖析各类细胞的特征，甚至观察到细胞间的相互作用（cell-cell interactions）和空间排布（spatial organization），但如何将这些微观信息整合起来，理解它们在组织微环境（tissue niche）中形成的高阶功能单元，仍然是一个巨大的未解之谜。尤其是在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中，驱动肿瘤发生发展或抑制肿瘤生长的复杂细胞间相互作用网络，更是如同一张错综复杂的“迷宫”。

5月28日一项发表在《Nature》杂志的研究“Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer”，首次为我们揭开了这个“生命交响乐团”的秘密。这项研究构建了迄今为止最全面的人体泛组织单细胞转录组图谱 (pan-tissue single-cell transcriptomic atlas)，并创新性地提出了“协调性细胞模块 (coordinated cellular modules, CMs)”这一概念，来描述细胞如何以高阶功能单元的形式协同工作。他们不仅系统性地识别了健康人体内跨越不同组织的12种独特CMs，深入剖析了它们在时空维度上的动态变化，以及与衰老、更年期等生理表型的关联。此外，研究首次详细描绘了这些“细胞乐团”在癌症发生发展中是如何被“重写”，甚至“重组”为全新的“癌变乐谱”的。

这不仅颠覆了我们对细胞组织的基本认知，为理解生命体的复杂功能原理奠定了坚实基础，更指明了疾病诊断、监测和干预的全新方向。

绘就“生命蓝图”——构建人体单细胞图谱的宏伟篇章

想象一下，要理解一个交响乐团，你首先需要知道乐团里有哪些乐手，他们各自负责什么乐器，以及他们在乐团中的大致位置。这项研究的第一步，就是绘制了一幅前所未有的人体泛组织单细胞转录组图谱，这相当于为“生命交响乐团”中的所有“乐手”制作了一份详细的“花名册”和“角色说明书”。

研究团队从35种不同的人体健康组织中，严格筛选并整合了706个高质量的健康样本，共获得了令人惊叹的 2,293,951个高质量细胞用于后续分析。为了确保数据整合的准确性和可靠性，他们评估了多种主流的数据整合工具，最终发现 BBKNN (Batch-Balanced K-Nearest Neighbors) 工具表现最佳，能够有效校正批次效应 (batch effect)，使来自不同来源、不同批次的数据和谐统一。

有了这份庞大的“花名册”，研究人员对细胞进行了无监督聚类 (unsupervised clustering) 和分层注释 (hierarchical annotation)。他们首先识别出8种主要细胞类型，如免疫细胞 (immune cells)、上皮细胞 (epithelial cells)、内皮细胞 (endothelial cells) 和基质细胞 (stromal cells) 等。数据显示，在图谱中，免疫细胞约占总细胞的45%，这为深入研究免疫系统在健康和疾病中的作用提供了坚实基础。

更进一步的分析揭示了细胞类型组成在不同组织间的显著差异。例如，外周血、骨髓、淋巴结 (lymph nodes) 和脾脏 (spleen) 等免疫器官或组织，顾名思义，主要由免疫细胞构成，这与它们在免疫细胞产生、成熟和储存中的核心作用相吻合。而子宫 (uterus)、阴道 (vagina) 和睾丸 (testis) 等生殖组织 (reproductive tissues) 则表现出更高比例的基质细胞。

除了宏观的细胞类型分布，研究还对每个主要细胞类型进行了更细致的剖析，识别出76个非上皮细胞亚群。这些亚群虽然可能在转录组学特征上相似，却对特定组织表现出独特的偏好。以基质细胞中的成纤维细胞 (fibroblasts) 为例，研究识别出12个成纤维细胞亚群。其中，有4个亚群（S01、S02、S03和S04）在广泛的组织中普遍存在，被认为是“通用型”成纤维细胞。而其他一些亚群，则表现出对特定组织的“专一性”，例如，有两个子宫特异性成纤维细胞亚群（S11和S12）与生殖功能相关的独特组织结构适应性紧密相关。空间转录组学 (spatial transcriptomics) 数据进一步证实，S11主要分布在子宫内膜 (endometrium)，而S12则主要分布在子宫肌层 (myometrium)。这表明，即使是同一种细胞，在不同组织中也可能扮演着高度特化的角色。

总结而言，这份全面的单细胞图谱不仅描绘了人体细胞的精细多样性，更揭示了不同细胞亚群在不同组织中的显著偏好性，为后续探索细胞间的协调机制奠定了坚实基础。

揭秘“生命交响乐”——跨组织细胞模块 (CMs) 的诞生

交响乐的精髓在于不同乐器组的协作，共同完成乐曲。细胞也是如此，它们并非孤立地存在，而是以协调的方式形成功能单元。但这些“细胞乐团”——或者说多细胞协调模块 (coordinated multicellular modules, CMs)——在人体中是否普遍存在？它们如何被识别？

为了回答这个问题，研究团队开发了一个创新的计算框架，名为 CoVarNet。这个框架的核心思想是，如果不同的细胞亚群在样本中的丰度 (abundance) 表现出高度协同的变化，那么它们很可能共同参与了某个功能模块。CoVarNet通过两个并行模块来重建CM网络：

非负矩阵分解 (NMF)：识别出多组“乐手组合”，每组中都有一系列细胞亚群因其权重而优先被选中，成为CM网络中的“节点”。

特异性相关对分析：识别出在不同样本中高度特异性协同变化的细胞亚群对，这些对可能构成CM网络中的“边”，连接各个“节点”。

最后，通过拓扑和统计学评估，构建出最终的CM网络。

将CoVarNet应用于构建的泛组织单细胞图谱，研究团队共识别出12个具有独特细胞组成、组织偏好和空间组织的细胞模块 (CMs)。值得注意的是，由于上皮细胞 (epithelial cells) 的高度组织特异性，它们被排除在CM分析之外。结果显示，绝大多数（88.16%）的非上皮细胞亚群（76个亚群中的67个）参与了至少一个CM，其中有四分之一（17个亚群中的67个）甚至参与了多个CM，这强调了细胞模块的普遍性和细胞的多功能性。

这些CMs并非随机组合，而是体现出清晰的功能偏好：

免疫细胞模块 (Immune CMs)：CM04、CM05、CM06和CM09主要富集在骨髓 (bone marrow) 和胸腺 (thymus) 等初级免疫器官，以及淋巴结和脾脏等次级免疫器官，其细胞组成也以免疫亚群为主，与它们在免疫细胞产生、成熟和储存中的作用相符。

生殖系统模块 (Reproductive System CMs)：CM07和CM12对生殖系统有显著偏好，包含卵巢 (ovary)、阴道、乳腺 (breast) 和前列腺 (prostate) 中特化的成纤维细胞。

泌尿消化系统模块 (Uro-Gastrointestinal CMs)：CM02和CM03主要分布在泌尿系统 (urinary system) 和胃肠道 (gastrointestinal tract) 中。

屏障组织模块 (Barrier Tissue CMs)：CM08富集在皮肤 (skin)、口腔黏膜 (oral mucosa)、舌头 (tongue)、阴道和气管 (trachea) 等屏障组织中，可能代表黏膜相关淋巴组织 (mucosa-associated lymphoid tissues) 中的多细胞生态系统。

血管单元模块 (Vascular Unit CM)：CM10表现出血管单元的功能特征，包含周细胞 (pericytes)、平滑肌细胞 (smooth muscle cells) 和血管内皮细胞 (vascular endothelial cells)，富集在脉管系统 (vasculature)、心脏 (heart)、皮肤和脂肪 (fat) 组织中。

代谢过程模块 (Metabolic Process CM)：CM11富集在肺 (lung)、肾脏 (kidney)、肝脏 (liver) 和脂肪组织中，暗示其在代谢过程中的作用。

通用组织架构模块 (Universal Tissue Architecture CM)：CM01由组织驻留巨噬细胞 (tissue-resident macrophages)、通用成纤维细胞和淋巴内皮细胞组成，广泛分布于几乎所有人体系统中，表明它可能代表一种通用的多细胞组织形式。

为了验证这些发现的稳健性，研究团队还将CMs与GTEx (Genotype-Tissue Expression) 项目的大规模批量RNA测序 (bulk RNA-seq) 数据进行了整合分析。结果显示，所有CM类型 (CMTs) 都能在批量数据中很好地重现，并且CM相关细胞亚群的标记基因 (marker genes) 表达模式在两种数据类型间表现出高度一致性，进一步证实了CMs作为跨组织多细胞生态系统的有效性。

空间“舞者”——细胞模块的精妙布局与功能启示

如果细胞模块是“乐器组”，那么它们在组织中的具体位置和排布就如同乐团的“座次表”，这直接影响了它们如何协同演奏。研究团队利用空间转录组学技术，将识别出的CMs映射到真实组织的空间背景中，揭示了它们令人惊叹的空间组织模式。

皮肤中的CMs

研究人员首先观察了在皮肤中富集的CM08和CM10。分析显示，这些CMs中的细胞亚群表现出显著的空间共定位 (spatial colocalization)。

CM08：包含多种免疫细胞，如树突状细胞 (dendritic cells) 和T细胞 (T cells)，主要定位在表皮 (epidermis) 和相邻的真皮 (dermis) 层。这暗示CM08在皮肤免疫防御中扮演着关键角色。

CM10：代表血管成分，主要位于真皮层。有趣的是，一些CM08亚群（如静脉内皮细胞E04）也与CM10亚群有重叠，这突显了组织微环境中不同CMs之间的相互联系。

小肠中的CMs

小肠是一个具有独特解剖学组织的器官，研究发现在小肠中CM02、CM03和CM05表现出显著富集。通过分析同一供体连续的四个回肠 (ileum) 切片，研究观察到这些CMs一致的空间模式。

CM05：在派尔集合淋巴结 (Peyer’s patch) 区域表现出较高的空间集中度。这个区域是肠道免疫感应的重要场所，其中包含的细胞亚群如幼稚B细胞 (naive B cells, B03)、幼稚T细胞 (naive T cells, CD4T03) 和滤泡辅助T细胞 (follicular helper T cells, CD4T04) 表现出显著的共定位，这与CM05作为黏膜免疫的诱导模块 (inductive module) 的功能定位一致。

CM02和CM03：主要位于肠道黏膜 (intestinal mucosa) 中，其细胞组成包含IgA产生性浆细胞 (IgA-producing plasma cells, B12)、记忆T细胞 (memory T cells, CD4T06) 和组织驻留记忆T细胞 (tissue-resident memory T cells, CD8T03和CD8T04)，以及先天免疫细胞 (innate immune cells, 108和109)。这表明CM02和CM03可能代表黏膜免疫的效应模块 (effector modules)。

为了更深入地理解CM02和CM03的功能，研究人员利用高分辨率的Xenium空间转录组数据进行了精确定位。通过设计一个基因面板来区分CM02和CM03内的多个细胞亚群，并用基因转录密度 (gene transcript density) 来表示CM的强度，结果显示：

CM03在固有层 (lamina propria) 表现出显著富集。

CM02在组织中分布更均匀。

这种微妙的空间差异，仅凭Visium数据难以发现，突显了整合单细胞和空间数据的重要性，以及单细胞方法在剖析复杂多细胞生态系统中的卓越敏感性。

这些空间分析结果表明，CMs作为基本的组织结构单元，能够有效地概括多细胞生态系统的复杂性，为理解组织稳态的机制提供了宝贵线索。

细胞“密语”——模块内部的协同通讯与微环境塑造

一个高效运转的乐团离不开乐手之间的默契配合与交流。同样，细胞模块的形成和维持，也高度依赖于局部微环境 (local microenvironment) 中的细胞间通讯 (intercellular communication)。研究人员假设，CMs中的不同细胞亚群在空间上是协调组织的，细胞间的串扰 (crosstalk) 可能在不同的组织微环境中有所不同。

为了验证这一假设，研究团队首先分析了CMs组分在不同组织中的空间组织模式。结果显示，淋巴细胞 (lymphocytes) 比例较高的CMs表现出最高的空间一致性，其次是髓系细胞 (myeloid cells)、基质细胞和内皮细胞。

进一步，他们利用 CellPhoneDB (Cell-cell Communication Database) 工具，分析了配体-受体 (ligand-receptor) 介导的细胞间通讯。研究发现，内皮细胞和基质细胞相比淋巴细胞能够产生更广泛的配体，这与“空间邻近性可能增强细胞间通讯特异性”的观点相符。这意味着淋巴细胞富集的CMs可能在局部微环境中促进特定的相互作用，而基质细胞和内皮细胞比例较高的CMs（通常空间距离更远）则可能产生更多样化的信号分子，促进更广泛的远距离信号交流。

为了探讨组织微环境对CMs内细胞间通讯的影响，研究评估了不同CMT类型样本中的细胞间相互作用。分析揭示，高CM活性的样本中，细胞间相互作用通常增强，这暗示细胞表型 (cellular phenotype) 以CM依赖的方式被组织微环境塑造。

为了更深入地理解这些表型，研究人员利用了 Immune Dictionary 的体内扰动数据，识别诱导这些细胞表型的细胞类型特异性细胞因子 (cytokine)。结果显示，半数细胞亚群对至少一种细胞因子表现出响应关联，且具有高共定位评分的CMs倾向于含有更多样化的细胞因子。例如，CD8+效应记忆T细胞 (CD8+ effector memory T cells, CD8T02) 在不同CMs中表现出不同的细胞因子响应，肿瘤坏死因子 (TNF) 在CM02、CM08和CM09中被识别，但在CM04和CM06中缺失。

此外，通过肠道数据的空间细胞因子分布分析，研究成功验证了多种细胞因子的空间富集。例如，IL7和IL18在CM02/CM03（C1）微环境中富集，而LTA和LTB则在CM05（C2）微环境中富集。

这些综合分析结果表明，CMs作为基本的组织构型，有效地概括了多细胞生态系统的复杂性。它们不仅在空间上精密排布，并通过细胞间通讯形成动态网络，其表型也受组织微环境的塑造，这为理解组织稳态的机制提供了深刻见解。

时光“雕刻”——脾脏与乳腺的细胞模块动态

生命是动态变化的，细胞模块也不例外。它们会随着年龄、激素水平等因素而“起舞”。研究团队深入探究了CMs在人体生理过程中的动态变化，选择了脾脏和乳腺这两个具有代表性的器官进行分析。

脾脏：免疫系统的“年轮”——衰老与细胞模块的编年史

脾脏是成人体内最大的外周免疫器官，在免疫功能中扮演关键角色。研究发现，脾脏中的CMs活动与年龄存在显著关联。

CM05活性随年龄增长而增加 (P=0.00028)，而 CM06活性则随年龄增长而下降 (P=0.00044)。

脾脏中80%的免疫细胞亚群 (10个中有8个) 随年龄变化，且多数是CM05或CM06的组成部分，这表明这些跨组织CMs有效地捕捉了组织特异性变异。

CM05中四个亚群（幼稚B细胞B03、记忆B细胞B05、CD4+T细胞CD4T03和NK细胞106）的扩张趋势比先前报道的年龄相关B细胞 (ABCs, B08) 更为显著，暗示它们在衰老过程中可能扮演更重要的角色。

进一步的转录因子调控网络 (regulon regulatory network) 分析显示，CM05中的收敛性调节子 (convergent regulons) 活性随年龄增长而增加。多个关键的转录因子基因，如 NR4A1、NR4A2、ATF3、FOS、JUN、JUNB、JUND、KLF6和NFKB1，不仅作为调节子，也是模块的特征基因，并且倾向于充当调节“枢纽”，靶向多个细胞类型中的许多常见基因。其中，NR4A1被认为是T细胞功能障碍的关键介质，其受多个关键调节子的调控，这可能与衰老相关的免疫功能障碍有关。

这些发现揭示了脾脏中多细胞协调在分子、细胞和多细胞层面的协调行为，为深入理解人类衰老过程中免疫系统的复杂变化提供了线索。

乳腺：纤维细胞与更年期轨迹——生理变化的微观印记

乳腺组织会受到激素水平变化的显著影响，特别是更年期 (menopause)。研究团队聚焦于在乳腺中富集的CM12，该模块由S06、S09和S10这三个特化成纤维细胞亚群以及其他多样细胞组成。

利用DIALGOUE工具，研究识别出一个多细胞协调程序 (MCP)，该程序在围绝经期前样本中表达上调 (P=0.022)，而在围绝经期后样本中表达下调。

该MCP涉及的基因中，SCGB2A2和SCGB1D2 等基因在围绝经期后样本中表达上调，这与之前报道的SCGB2A2作为乳腺癌潜在生物标志物的研究一致。

同时，许多炎症基因，包括人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen) 基因，在围绝经期前样本的细胞亚群中表达更高。额外的分析也证实，乳腺中的炎症评分在更年期后降低。这与普遍认为的衰老伴随系统性炎症增加的观点似乎矛盾，研究推测，乳腺作为一个生殖器官，其炎症水平可能受到雌激素 (estrogen) 水平的强烈影响，导致局部炎症的降低。

成纤维细胞与更年期的关联尤为显著。S10和S06亚群在围绝经期后样本中表现出最明显的频率下降。其中，S10展现出胶原基因 (collagen genes)（COL1A1、COL1A2和COL3A1）的高表达，这与之前报道的50岁以上女性胶原蛋白减少的研究一致。

空间分析显示，S10均匀分布在结缔组织 (connective tissue) 中，而S06主要位于小叶 (lobules) 中。免疫亚群和S09成纤维细胞则在乳腺导管组织中共同定位，且其丰度在更年期后变化不大。这表明不同成纤维细胞亚群在乳腺中具有独特的、与更年期相关的时空功能。

CM12的活动在围绝经期后女性中显著下降，这反映了更年期相关的生物学变化。

研究进一步发现，CM12细胞亚群的频率可以用来构建更年期进展轨迹。S10的频率沿此轨迹持续下降，而S06则在后期才开始下降。沿轨迹的成纤维细胞炎症评分在更年期后也呈现下降趋势。

这些结果通过外部乳腺数据集得到了验证，突显了乳腺中特化成纤维细胞的时空动态变化，为理解更年期相关的生理变化提供了深入见解。

癌变“变奏”——细胞模块的重塑与新生

当人体遭遇癌症，这个“生命交响乐团”的“乐谱”将被彻底“重写”。研究团队将分析扩展到肿瘤微环境 (TME)，旨在系统理解癌症中多细胞生态系统的重塑过程。

他们首先构建了一个全面的泛癌症单细胞转录组图谱，涵盖了来自29种癌症类型的1,062个临床样本，识别出91个细胞亚群，其中15个为癌症相关亚群。

健康CMs的“褪色”

研究发现，在肿瘤样本中，健康CMs的活性普遍降低，这表明组织特异性健康多细胞生态系统在癌症进展中普遍受到破坏。

然而，CM08（屏障组织模块）在皮肤鳞状细胞癌 (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) 中表现出惊人的稳定性，其活性在健康、癌旁 (adjacent non-tumor) 和肿瘤样本中保持一致。这一发现与皮肤癌（如黑色素瘤和cSCC）对免疫疗法 (immunotherapy) 响应优于其他癌症类型的事实相符，强调了在癌症研究中语境化健康生态系统的重要性。

癌症相关CMs的“涌现”

癌症的复杂性还体现在，某些细胞亚群在多种癌症类型中频繁共发生 (co-occurrence)，这预示着一种收敛性癌症生态系统 (convergent cancerous ecosystem) 的出现。研究团队识别出4个癌症相关细胞模块 (cancer-associated CMs, cCMs)。

其中，cCM02 主要由癌症相关细胞亚群组成，富集在大多数肿瘤样本中，代表着一个癌症相关的TME生态系统。

cCM02活性在癌症进展中逐步升高：从健康到癌旁再到肿瘤样本，cCM02活性呈现进行性增加的趋势。例如，在结直肠癌 (colorectal cancer) 中，cCM02活性从健康到癌旁阶段的P值为4.3×10^-5，从癌旁到肿瘤阶段的P值为0.014。在头颈部鳞状细胞癌 (HNSC) 中，这两个阶段的P值分别为1.1×10^-6和0.0014。

cCM02共发生网络增强：在肿瘤样本中，cCM02中细胞亚群的共发生显著增加，这提供了肿瘤进展的清晰证据。

cCM02的“内部对话”：对cCM02的细胞因子分析揭示了细胞间调控的关键介质，包括干扰素 (IFN)、IL-18和IL-15，这与近期研究中CD8+T细胞衍生的IFNγ作为TME关键调节子的发现相符。

此外，DIALGOUE分析还识别出一个与cCM02活性增加相关的MCP，其特征是S100家族基因（S100A2、S100A9和S100A8）在大多数细胞亚群中表达上调。S100蛋白家族在癌症进展中扮演重要角色。

为了评估cCM02的临床意义，研究人员检测了其在预侵袭性肺癌 (pre-invasive lung lesions) 中的表达。值得注意的是，进展为侵袭性肺癌的预侵袭性病变表现出更高的cCM02程序表达 (P=0.0064)，而那些经历自发消退的病变则表达较低。这表明cCM02可能作为癌症早期诊断的潜在标志物。

这些发现共同揭示了肿瘤进展过程中两种多细胞生态系统的同时重塑：组织特异性健康组织结构的丧失，以及收敛性癌症生态系统的出现。这为理解癌症的复杂性提供了全新的“乐谱”，为开发更有效的诊断和治疗策略指明了方向。

展望“生命交响乐”的未来——无限可能

这项开创性的研究为我们描绘了一幅壮丽的“生命交响乐团”图景。通过CoVarNet计算框架，得以系统性地识别出跨组织、协同作用的细胞模块 (CMs)，并深入理解它们在健康和疾病状态下的动态变化和重塑。

这项研究的价值不仅在于揭示了CMs作为理解多细胞组织的基本单位，更在于：

整合多模态数据：它成功将单细胞转录组数据与空间转录组数据、体外扰动数据等多种模态数据整合起来，从而弥补了单一数据模态的局限性，实现了更全面、更精确的分析。

捕捉复杂相互作用：CoVarNet基于细胞共发生模式来识别CMs，这不仅能捕捉到局部、近距离的细胞间相互作用，更能揭示远距离、系统性的多细胞协调网络，这对理解系统免疫和跨组织调控至关重要。

联系表型与临床：通过将CMs活动与年龄、更年期、肿瘤进展等多种表型数据关联起来，研究揭示了CMs如何作为多细胞组织的基本支架，在不同生物学背景下发挥功能，为疾病的早期诊断、风险评估和治疗靶点发现提供了潜在的突破口。

当然，这项研究也存在一些局限性。例如，目前的框架尚未明确纳入上皮细胞 (epithelial cells)、细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 或微生物组 (microbiome) 等关键组分。在未来的研究中，整合这些元素将提供更全面的组织水平功能协调视角。此外，将协调的多细胞网络与细胞内调控回路 (intracellular regulatory circuits) 相结合，有望实现对组织功能的更细致理解。

可以预见，随着更大规模队列和更广泛表型的进一步分析，我们对多细胞生态系统及其在转化医学 (translational medicine) 中的意义将有更深入的认识。

参考文献

Shi, Q., Chen, Y., Li, Y. et al. Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09053-4

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来源：生物探索一点号1