摘要：2型糖尿病是一种高度异质性疾病，胰岛素抵抗是其核心特征，但个体间的分子机制差异长期困扰临床治疗。近日，《细胞》发表了一项突破性研究，团队利用前沿蛋白质组学技术，分析了超过120名糖耐量正常或2型糖尿病患者的骨骼肌样本，绘制了全球首个整合空腹与胰岛素刺激状态的蛋
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2025年05月29日 18:16上海
破解胰岛素抵抗分子密码
2型糖尿病是一种高度异质性疾病，胰岛素抵抗是其核心特征，但个体间的分子机制差异长期困扰临床治疗。近日，《细胞》发表了一项突破性研究，团队利用前沿蛋白质组学技术，分析了超过120名糖耐量正常或2型糖尿病患者的骨骼肌样本，绘制了全球首个整合空腹与胰岛素刺激状态的蛋白质组及磷酸化蛋白质组图谱。该研究首次系统描绘了胰岛素抵抗的分子特征，发现其预测能力与性别无关，为2型糖尿病的精准分型提供了新依据。
研究发现，空腹状态下的蛋白质组特征能强效预测个体胰岛素敏感性，而胰岛素刺激后的磷酸化修饰谱则揭示了胰岛素抵抗患者中部分信号节点的异常与保留规律。值得注意的是，尽管男女患者的蛋白质组存在显著差异，但胰岛素抵抗的分子特征却高度一致。这些结果不仅为理解糖尿病异质性提供了分子层面的解释，更提示未来可能需要基于个体化分子特征而非性别差异来制定治疗方案。
论文标题：
Personalized molecular signatures of insulin resistance and type 2 diabetes
DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.005
肥胖引发肝脏代谢紊乱的关键机制
《自然》杂志发表的一项研究发现，肥胖状态下，肝脏中辅酶Q（CoQ）的合成会受到抑制，导致还原型辅酶Q（CoQH₂）与氧化型辅酶Q（CoQ）的比例升高。这种失衡会驱动线粒体中的"逆转电子传递"（RET）过程，进而促进线粒体活性氧（mROS）过量产生。研究发现，这种机制在肥胖患者中普遍存在，且CoQH₂/CoQ比例与疾病严重程度呈正相关，为代谢紊乱的治疗提供了新靶点。
图片来源：123RF
研究团队通过多种遗传和药理学模型证实，抑制逆转电子传递可以改善代谢健康。此外，在脂肪肝患者中，肝脏的辅酶Q合成程序同样受到抑制，进一步验证了这一机制的普遍性。这项研究不仅揭示了肥胖相关代谢疾病的新机制，还为开发针对性疗法提供了科学依据。未来，调节辅酶Q平衡或干预逆转电子传递过程等策略，可能成为治疗代谢紊乱的新方向。
论文标题：
CoQ imbalance drives reverse electron transport to disrupt liver metabolism
DOI: 10.1038/s41586-025-09072-1
外泌体与多发性硬化的发生机制
免疫系统中的调节性T细胞（Treg细胞）是维持自身耐受的关键"刹车手"，但在复发缓解型多发性硬化（pwRR-MS）患者中，其抑制功能出现异常。最近《科学-转化医学》的研究发现，这种功能障碍与外泌体传递的微小RNA有关。健康人的Treg细胞会释放含有miR-142-3p的外泌体，这些外泌体能够将这种miRNA传递给常规T细胞，通过抑制SLC7A11等关键基因的表达来限制常规T细胞的活化和功能。
然而，多发性硬化患者的Treg细胞外泌体中miR-142-3p含量显著降低，导致其抑制功能受损。更值得注意的是，患者外泌体中miR-142-3p的水平与疾病严重程度呈负相关，包括残疾评分和钆增强病灶数量。这项研究首次揭示了Treg细胞通过外泌体传递miRNA来维持免疫平衡的具体机制，并阐明了这一通路在多发性硬化发病中的重要作用。
论文标题：
MicroRNA-142-3p shuttling in extracellular vesicles marks regulatory T cell dysfunction in multiple sclerosis
DOI: 10.1126/scitranslmed.adl1698
线粒体突变揭示衰老双时钟
在一篇《自然-衰老》论文中，科学家通过线粒体RNA测序，系统绘制了人类线粒体突变的衰老图谱。研究发现，随着年龄增长，线粒体DNA突变会在全身组织中形成两种截然不同的积累模式。
其中，胃肠道和皮肤这类细胞持续更新的组织，会快速积累随机突变并形成克隆扩增，这种模式可能解释了为何这些部位更容易发生与年龄相关的肿瘤和功能障碍。而心脏、大脑等不再分裂的组织则呈现出完全不同的突变模式——它们会在组织特异的固定位点反复积累突变，这些"热点"反映了高能量需求导致的线粒体持续更新压力。
这项研究提出了线粒体衰老的"双时钟"模型：在增殖组织中，突变通过细胞分裂时的随机错误不断扩增；在高代谢组织中，突变则在特定位点随时间线性累积。这张突变图谱不仅揭示了不同组织衰老的分子特征，更为针对性干预年龄相关疾病提供了潜在靶点。
论文标题：
Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging
DOI: 10.1038/s43587-025-00890-6
阻止结直肠癌肝转移的CAR-T疗法
肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为这一难题带来了希望。《科学-转化医学》的一项研究发现，钙粘蛋白17（CDH17）是治疗结直肠癌肝转移的潜在靶点。研究人员设计了针对CDH17的不同CAR结构，并在临床前模型中测试了它们的抗肿瘤效果、细胞因子释放综合征和脱靶毒性。结果显示，CDH17 CAR-T细胞在结直肠癌肝转移模型中表现出显著的抗肿瘤活性，无论是全身还是局部给药都有效抑制了肿瘤生长。
然而，在具有人类免疫系统的小鼠模型中，局部注射的CAR-T细胞引发了严重的细胞因子释放综合征。进一步研究发现，CDH17在肿瘤细胞表面广泛表达，而在健康结肠组织中仅局限于上皮细胞间的侧向连接处。这解释了为什么CDH17 CAR-T细胞对结直肠癌组织产生剂量依赖性反应，而对健康结肠组织没有反应。这些发现支持了通过全身给药CDH17 CAR-T治疗结直肠癌肝转移的策略，为即将开展的1/2期临床试验奠定了基础。
论文标题：
Systemic delivery of cadherin 17-specific CAR T cells allows effective and safe targeting of colorectal cancer liver metastases
DOI: 10.1126/scitranslmed.adr1928
来源：营养和医学