摘要：这篇文章探讨了HIV治愈的最新研究进展，重点介绍了双特异性T细胞受体（TCR）疗法的潜力。通过靶向并消除长期藏匿于CD4+ T细胞中的HIV病毒储存库，科学家们希望能够实现一种“功能性治愈”，即在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下有效控制病毒。

近日，《自然生物技术》上发布了一篇名为《HIV的治愈？TCR疗法旨在消除病毒储存库》的文章。

这篇文章探讨了HIV治愈的最新研究进展，重点介绍了双特异性T细胞受体（TCR）疗法的潜力。通过靶向并消除长期藏匿于CD4+ T细胞中的HIV病毒储存库，科学家们希望能够实现一种“功能性治愈”，即在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下有效控制病毒。

尽管目前还没有完全消除病毒的方法，但多种新策略正在开发中，包括基因疗法、广谱中和抗体和潜伏期逆转剂等，所有这些方法都为最终治愈HIV提供了新的希望。研究表明，联合治疗可能是最有可能带来长期缓解的路径，而治疗的普及和可负担性是未来成功的关键。

01功能性治愈的希望

首个专门针对清除潜伏HIV-1细胞的T细胞受体（TCR）疗法已经通过了初步临床试验。这种双特异性免疫疗法可以靶向并清除那些长期携带HIV的CD4+细胞，也就是所谓的“病毒储存库”。

它的目标是通过抑制HIV复制和控制病毒活跃度，最终实现所谓的“功能性治愈”，这意味着HIV感染者可以在不依赖抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下保持病毒控制，这将为全球数百万HIV患者带来一种全新的治疗方案。

ViiV Healthcare的研发总监Kimberly Smith表示，尽管ART能让HIV感染者过上正常生活，但患者们一直希望能感觉到自己真的被治愈了。

CD4+ T细胞储存库一直是导致许多治疗失败的根本原因，因为HIV在这些免疫细胞中处于潜伏状态，不仅能够抵抗ART，还能避开免疫系统的监视。现在的研究正致力于消除这些病毒藏匿的储存库细胞。

霍华德·休斯医学研究所的Michel Nussenzweig表示，随着我们对病毒储存库形成和维持机制的深入了解，针对这些细胞的新疗法充满希望。

与传统的抗体疗法不同，TCR疗法不仅能识别细胞表面蛋白，还能进入细胞内部识别特定蛋白，从而扩展了治疗靶点，能治疗抗体无法触及的病原体。

这种技术的进展意味着我们有可能找到新的方法，去攻击那些通过永久整合到宿主基因组中的病毒和其他致病因子，这些病原体通常会导致慢性感染。

Immunocore公司正在开发一种可溶性双特异性TCR，它结合了TCR的精准识别能力和CD3抗体的强大杀细胞能力。Immunocore的Lucy Dorrell表示，这种疗法代表了抗体治疗的一次进步。

Immunocore公司已经在肿瘤学领域证明了其T细胞受体（TCR）平台的临床有效性，尤其是他们的首个药物Kimmtrak（tebentafusp-tebn），它在2022年获得批准，用于治疗一种特定类型的眼色素瘤。

现在，这家公司正在开发一种针对HIV的免疫疗法，叫做ImmTAV（GAG×CD3）。这种疗法通过引导免疫细胞去清除那些携带特定HLA结合的病毒片段的HIV感染细胞。

这个双特异性TCR药物，被称为ImmTAX分子，有两个主要部分：一个能够识别并捕捉细胞表面病毒片段的TCR，即使病毒量非常低；另一个部分则像抗体一样帮助激活免疫T细胞，指导它们去杀死这些感染了HIV的细胞。

初步的临床数据表明，HIV阳性患者在接受这种疗法的单次注射后，剂量较低（≤15μg）是耐受的，并且伴随有与药物生物学效果相关的血清白介素-6水平升高。

研究人员还在进行不同剂量的进一步研究，预计这种药物将与ART联合使用，短期使用直到病毒复制的风险最小化。

02ART的局限与患者需求

全球超过三千万HIV感染者依赖抗逆转录病毒治疗（ART）来控制病毒，并预计会终身服药。虽然ART能够有效将病毒载量降到不可检测水平，但一旦停止用药，病毒会迅速反弹。

此外，药物的供应中断、药物耐药性等问题也给治疗带来了很大的挑战，长期依赖药物治疗的污名化也让患者倍感压力。因此，很多专家认为我们需要找到一种更有效的治疗方法。

有些HIV患者已经通过特殊手段彻底清除了体内的病毒。最早的一个案例是在2006年，患者通过接受治疗急性白血病的骨髓移植清除了HIV病毒。

虽然这种方法成本高、风险大，而且不适合大规模应用，但它证明了HIV是有可能被“彻底治愈”的。

03精英控制者的启示

另一个可能带来HIV治愈突破的线索来自一些被称为“精英”控制者的人群。虽然这些人也感染了HIV，但他们的病毒载量在没有任何抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下，仍然保持在不可检测的水平。

这种现象非常罕见，只有不到1%的HIV感染者能出现，可能与他们免疫系统的强大有关，或者是因为病毒在宿主基因组中的特定位置被“静音”。

专家表示，病毒能够把自己插入基因组的深处，进入那些“黑暗区域”，让它变得不容易被激活。这些地方，比如染色体上接近着丝粒的区域，就像是病毒的“沉默区”。

虽然我们目前还不确定病毒在基因组中选择的整合位置是否是随机的，还是受到免疫系统的影响，但“精英控制者”的存在意味着，要想让一个人过上健康、无需药物治疗的生活，可能不必完全清除体内的HIV病毒。

04创新疗法盘点

要清除这些病毒的“藏匿处”，科学家首先需要理解那些感染HIV的CD4+ T细胞是如何工作的。大多数这些细胞是动态变化的，病毒蛋白的表达会随着时间的推移发生改变。

虽然病毒的量通常很低，不足以杀死所有细胞，但一旦停止ART治疗，病毒就可能快速反弹。除了Immunocore公司的双特异性疗法外，其他一些方法也在研发中，目标是通过禁用并清除这些感染细胞。

找到HIV治愈方法的难点之一是，很多接受ART治疗的HIV患者其实没有明显的病症。任何旨在安全停用ART的治疗方案，都需要仔细平衡风险和收益。HIV患者对副作用的接受度通常较低，因此开发这种疗法的难度更大。

Immunocore的专家表示，针对少量病毒激活免疫反应的疗法，需要找到合适的剂量，以便既能清除病毒储存库中的细胞，又不会引起像细胞因子释放综合征这样的副作用。

目前，药物研发人员还不清楚，究竟需要清除多少储存库细胞，才能有效避免病毒反弹。检测这些储存库细胞本身就非常有挑战性，现有的方法大多是通过检测外周血中的HIV DNA、RNA等来间接推测病毒的存在。但这些方法可能无法发现隐藏在组织深处的储存库细胞。

另一方面，改进ART药物的配方可能是实现长期缓解、减少每日服药的一种更简单的途径。例如，ViiV Healthcare推出的缓释ART药物Cabenuva已经获得批准，每两个月注射一次，未来还计划让药物能够每年注射两到三次。

此外，这家公司还开发了一款预防HIV的长效注射药物Apretude，在撒哈拉以南非洲的顺性别女性中，这款药物比每日服用的预防药物更有效，能够减少九倍的HIV传播风险。

尽管如此，广谱中和抗体和潜伏期逆转剂（LRA）仍然是研究的重点。要实现所谓的功能性治愈（或长期缓解），很可能需要多种治疗方法的综合应用。

接下来的挑战是确保这些治疗方法，像双特异性TCR、LRA、广谱中和抗体和基因疗法，既能保持价格低廉，又能广泛普及，惠及全球所有患者。

正如专家所说，如果所有HIV感染者都能接受ART治疗，并且那些有风险的人也能得到预防性治疗，那么病毒传播将有效阻止，“这在某种程度上可以视为治愈”。

注释：

ART：Antiretroviral Therapy，抗逆转录病毒治疗，是通过药物抑制HIV复制的主要治疗方法，需要终身服用。

TCR：T Cell Receptor，T细胞受体，是存在于T细胞表面的一种蛋白分子，能够识别抗原，广泛用于HIV和癌症治疗。

LRA：Latency-Reversing Agent，潜伏期逆转剂，是用于激活潜伏HIV病毒，使其暴露后被清除的一类药物。

mAb：Monoclonal Antibody，单克隆抗体，是高度特异性的抗体，用于靶向特定抗原，在HIV和癌症治疗中有重要作用。

HLA：Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原，是细胞表面的一组蛋白，用于免疫系统识别抗原，在HIV治疗中很关键。

CD4：Cluster of Differentiation 4，分化簇4，是辅助性T细胞表面的蛋白，HIV通过结合CD4进入细胞。

RNA：Ribonucleic Acid，核糖核酸，是携带遗传信息的分子，HIV以RNA为遗传物质，通过逆转录将其转化为DNA。

CCR5：C-C Chemokine Receptor Type 5，C-C趋化因子受体5，是HIV进入免疫细胞的关键受体，基因突变可能阻止HIV感染。

文章标题：A cure for HIV? TCR agents seek to wipe out viral reservoirs

作者：Hoyos-Flight, M.

DOI：10.1038/s41587-024-02529-0

编译：松鼠哥

来源：新疆天同公益