摘要：背景：许多国家正在引入基于人乳头瘤病毒的筛查，因为与基于细胞学的筛查相比，其敏感性更高且保护时间更长。然而，对于人乳头瘤病毒阳性但细胞学阴性的女性，最佳临床管理尚不明确，有必要进行更多临床随访研究。

持续感染人乳头瘤病毒的女性的管理：一项随机临床试验的长期随访

背景： 许多国家正在引入基于人乳头瘤病毒的筛查，因为与基于细胞学的筛查相比，其敏感性更高且保护时间更长。然而，对于人乳头瘤病毒阳性但细胞学阴性的女性，最佳临床管理尚不明确，有必要进行更多临床随访研究。

目的： 本研究的目的是调查瑞典在常规有组织的筛查计划中进行的人乳头瘤病毒筛查双盲随机临床试验中采用的临床管理的长期结果。

研究设计： 在参加试验的 12,527 名年龄在 32-38 岁之间的女性中，我们对 195 名接受阴道镜筛查且细胞学正常但人乳头瘤病毒持续阳性（至少 12 个月后；中位数为 19 个月）的人乳头瘤病毒检测组（n = 100）或随机从对照组中选出的女性（n = 95）进行了随访。人乳头瘤病毒检测组的女性如果人乳头瘤病毒持续阳性且无 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变，则将接受重复的人乳头瘤病毒检测、细胞学检查和阴道镜检查。对照组进行了类似数量的随机阴道镜检查和测试。对女性进行了 13 年的随访，主要结果指标为：2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变和 3 级或更严重的宫颈上皮内瘤变的累积发生率。

结果： 在继续参加并持续感染人乳头瘤病毒的女性中，所有 (40/40，100% [95% 置信区间，91-100%]) 都发展为 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。在已清除人乳头瘤病毒持续感染的女性中，没有病例 (35/0，0% (95% 置信区间，0-10%) (P

结论： 即使进行密切的临床随访，患有人乳头瘤病毒持续感染的女性一般也会在 6 年内转为人乳头瘤病毒阴性或发展为 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。

介绍

在有组织筛查计划的国家，每 3-5 年进行一次细胞学筛查，通过早期发现和治疗前体病变（宫颈上皮内瘤变 [CIN]），可将宫颈癌风险降低约 80%。女性的临床管理包括转诊接受阴道镜检查、阴道镜引导下的活检、手术切除经组织学证实的高级别病变以及治疗后随访。

人乳头瘤病毒 (HPV) 是导致宫颈癌的主要原因。HPV筛查在检测 CIN 2 级或更差 (CIN2+) 方面比细胞学筛查更敏感，可提供更强、更持久的保护，防止侵袭性疾病。然而，对于筛查 HPV 呈阳性但细胞学呈阴性的女性，最佳临床治疗方案尚不清楚。持续感染高危 (HR) HPV 是导致宫颈癌的必要条件。多数感染都是暂时的，但持续感染的女性患 CIN2+ 和宫颈癌的风险很高。

HPV 筛查试验 Swedescreen 是瑞典以人群为基础的有组织的宫颈癌筛查计划的一部分。HPV 阳性、细胞学检查阴性的女性的临床管理是至少 12 个月后重复进行 HPV 检测，如果发现特定类型的 HPV 持续存在，则转诊进行阴道镜检查，进行阴道镜活检和宫颈内膜细胞学检查。如果阴道镜检查结果正常，则进行 2 次盲宫颈活检。在第一次研究阴道镜检查中，干预组中 100 名 HPV 持续存在的女性中有 28 名患有 CIN2+，对照组中随机抽取的 95 名女性中有 2 名患有 CIN2+。如果女性未接受 CIN2+ 治疗，则邀请她们每年重复进行 HPV 检测，如果 HPV 持续呈阳性，则邀请她们进行额外的阴道镜检查。

本研究的目的是通过与瑞典全国宫颈筛查登记处建立全面的全国联系来评估这些女性临床管理的长期结果。

评论

我们的研究结果证明，HPV 持续感染的女性患 CIN2+ 的长期风险非常高，即使最初的细胞学检查和阴道镜活检结果均为阴性。我们还证明，HPV 持续感染但已转为阴性的女性患 CIN2+ 的长期风险并不可测量。我们发现 HPV 持续感染超过 7 年的女性要么患上 CIN2+，要么转为 HPV 阴性。

如果基于 HPV 的初次筛查发现了一组 HPV 持续阳性且未出现任何可治疗病变且可能需要长期临床随访的女性，那么这将是一项沉重的负担。然而，由于所有 HPV 持续阳性的女性都发展为 CIN2+，且 HPV 清除的女性中没有病例，因此似乎不需要在 7 年后继续对 HPV 持续阳性的女性进行随访。虽然我们的样本量很小，但似乎 HPV 16 在持续感染时具有特别高的 CIN2+ 和 CIN3+ 风险，这表明 HPV 16 持续阳性的女性可以成为优先考虑的对象。

事实上，在密集的临床随访期间，CIN2+ 病变持续出现长达 7 年，这表明对 HPV 持续感染的女性进行密集的临床随访无法阻止 CIN2+ 病变的发展，而只能使这些病变的诊断稍早一些。这表明，确保 HPV 持续感染的女性不会失去随访，应优先于临床管理的强度。

无论这些女性是否参加了密集的临床随访，该队列中均未发现侵袭性癌症病例。过于密集的管理（每年重复检测）可能会导致女性退出随访，考虑到 CIN2+ 风险非常高，这可能是不安全的。更保守的管理策略可能是更好的选择，即在第 3 年和第 6 年重复检测，但在此期间尽一切努力确保高出诊率。

Swedescreen RCT 是瑞典一项以人群为基础的宫颈筛查计划的一部分。因此，研究参与者代表了参加筛查的女性，结果应该可以推广到一般筛查人群​。由于对照组中随机挑选的女性接受了相同的研究程序，即重复 HPV 检测、宫颈内膜细胞学检查、阴道镜检查和阴道镜引导下的活检，因此验证偏差可能有限。

这项研究的其他优势包括随访时间长（13 年）以及所有女性在随访中都接受了额外检查，这些检查是通过与全国综合筛查登记处的联系确定的。瑞典筛查计划在 3-5 年建议间隔内的人口覆盖率为 82%，6 年人口覆盖率为 91%。在之前参加过筛查的女性中，未来的覆盖率往往高于一般人群，因此试验组中的所有女性都可以接受随访也就不足为奇了。

本研究的局限性包括，常规组织病理学结果是在第一次阴道镜检查后使用的。此外，有几名女性退出了每年一次的 HPV 检测，因此无法确定她们的 HPV 是否持续存在，或者这些女性的 HPV 是否已经清除。高退出率以及通过每年一次的 HPV 检测和长期妇科检查进行密集随访所获得的有限益处进一步表明，有必要进行强度较低的临床随访（例如，在 3 年和 6 年时重复 HPV 检测，并且只有在 HPV 持续存在的情况下才转诊）。

然而，需要注意的是，这种间隔的安全性受到阴道镜检查时忽视高级别病变的风险18和所进行的 HPV 检测的质量的影响，因为不能假设所有 HPV 检测都具有与 Swedescreen RCT 中使用的 HPV 检测相同的预测能力。参与全球 HPV LabNet HPV 基因分型能力小组研究的实验室的证据表明，实验室性能总体上有所提高，需要持续对筛查中使用的 HPV 检测进行质量保证和监测。在持续坚持 6 年后仍观察到 CIN2+ 风险非常高的女性中，这表明如果持续坚持 6 年或更长时间后阴道镜检查仍不充分，可以考虑诊断性锥切术。

2008年的一项荟萃​​分析已证实，HPV 持续感染与高级别病变的发展存在持续显著相关性。然而，也有报道称，在没有细胞学异常的情况下，HPV 感染会长期持续。这项研究没有对治疗发表评论。哥伦比亚的一项基于人群的研究关注基线时细胞学检查为阴性的女性，并检查了流行和新发 HPV感染以及高级别病变的风险，结果表明，HPV 16 型持续感染对 CIN2/3 的风险特别高。

来自瓜纳卡斯特人群队列研究的数据反映了我们的发现，即很少有感染会在没有发展为 CIN2+ 病变的情况下持续存在，并强调了感染持续时间的重要性。与我们发表的第一项阴道镜研究结果相比，13这项长期随访为细胞学阴性和持续 HPV 阳性女性的临床管理提供了进一步的证据。

此外，该分析还对 Swedescreen 试验的这个亚组进行了 13 年的随访，表明了 HPV 持续感染的女性在密切临床随访背景下，长期处于 CIN2+ 状态的风险。在我们的材料中，我们发现清除 HPV 持续感染的女性患 CIN2+ 的风险并不可测量。虽然这表明这些女性可以安全地恢复常规筛查，但 HPV 感染可能会再次出现，接受治疗的女性仍然可能面临再次感染和复发 CIN2+ 的风险。

虽然有组织的计划更容易促进对 HPV 持续感染（高级别病变风险增加）的女性进行随访，但这个问题可以通过具体情况具体解决，具体取决于负责护理的临床医生或医疗单位以及医疗图表信息系统的设计。在资源匮乏的环境中，可以进行基线检测，但持续性检测带来了额外的挑战，因为长期随访可能受到医疗基础设施的限制。

总之，有证据表明，即使最初的细胞学检查结果为阴性，持续感染 HPV 的女性在 7 年内罹患 CIN2+ 的风险也非常高，这表明这段时间内的随访是当务之急。

Management of women with human papillomavirus persistence: long-term follow-up of a randomized clinical trial - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号