摘要：肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。肾透明细胞癌（ccRCC）是RCC中最常见的组织学亚型。尽管随着体检筛查的逐步普及，越来越多的肾癌患者在早期就被发现并接受治疗，然而仍然有约30%的患者在首次诊断时就已是局部进展期
引 言
肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。肾透明细胞癌（ccRCC）是RCC中最常见的组织学亚型。尽管随着体检筛查的逐步普及，越来越多的肾癌患者在早期就被发现并接受治疗，然而仍然有约30%的患者在首次诊断时就已是局部进展期或转移性肾癌。传统化疗药物对晚期肾癌基本无效，难以满足临床需求，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，无论是作为辅助治疗还是联合其他药物用于晚期疾病，都显著改变了ccRCC的治疗格局。但目前，临床上仍然缺乏能够有效预测其治疗获益的生物标志物，难以实现个体化精准治疗。
《Nature Cancer》期刊上发表了一篇题为“Biomarker-informed care for patients with renal cell carcinoma》的文章。该文聚焦于RCC，尤其是ccRCC的生物标志物，旨在预测ICIs和靶向治疗的疗效与预后，同时分析现有生物标志物的局限性以及新兴标志物的潜力。医脉通现编译如下，以飨读者。
a-c：
在其他癌症类型中可预测ICIs疗效的生物标志物，但尚未在ccRCC中被证实可用于预测疗效；d-i：针对ccRCC，目前已发现的具有潜力的预测性生物标志物；
j-m：
或可作为ccRCC的预后标志物的生物标志物，包括基于血液的标志物（j-l）和影像学标志物（m）。部分新兴生物标志物
基因表达特征（GES）
GES 可通过测量生物样本中mRNA分子的含量进行生物标志物分析。早期针对ccRCC的GES分类方法基于DNA微阵列技术，将肿瘤分为两个主要亚型——ccA与ccB。
然而，这些早期GES模型临床价值有限，仅能提供预后信息，而无法预测治疗反应。近期研究重点转向基于RNA测序（RNA-seq）技术开发ccRCC特异性GESs，旨在构建能够预测治疗结局的生物标志物（表1）。
表1. 将 GESs 应用于ccRCC 临床试验数据集
循环肿瘤DNA（ctDNA）
ctDNA 作为一种新兴的生物标志物，在术后复发监测中展现出独特的优势，尤其是在结合甲基化分析等技术手段后，其敏感性得到了显著提升（图2）。
多种ctDNA检测技术已逐步发展：
a. 早期ctDNA分析方法
通过对外周血中总细胞游离DNA（cfDNA）进行已知癌症相关基因的外显子测序来表征ctDNA。但若ctDNA比例较低（例如RCC等低脱落肿瘤），其体细胞突变可能难以检出（即灵敏度低）。
b. 高灵敏度突变检测技术
基于先鉴定肿瘤组织DNA中的体细胞突变，再利用高灵敏度探针在ctDNA中特异性追踪这些突变，从而提高检测灵敏度。
c. DNA甲基化分析技术
利用肿瘤与正常cfDNA的甲基化模式差异，开发了如cfMeDIP-seq（循环游离DNA甲基化DNA免疫沉淀测序）等技术，通过表征肿瘤发生过程中的DNA甲基化变化实现检测。
d. 染色质结合蛋白分析技术
基于染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）原理，通过分离DNA结合蛋白及其结合的DNA片段进行分析，利用肿瘤与正常DNA的差异DNA结合蛋白特性开发新型cfDNA检测方法。
e. 片段组学（Fragmentomics）
作为cfDNA生物学的新兴分支，通过分析cfDNA的片段化模式（如片段大小、末端序列等），可推断其组织来源（正常或肿瘤）、特定基因表达状态等信息。
图2. ctDNA检测技术
肾损伤分子1（KIM-1）
KIM-1是一种新兴的、专属于ccRCC的预后生物标志物。KIM-1是一种跨膜糖蛋白，由受损的肾小管细胞和ccRCC细胞表达，其胞外域可被裂解，并在肾损伤或RCC患者的尿液和血浆中被检测到。血浆KIM-1水平在肾癌中具有预后价值，这一发现最初源自美国东部肿瘤合作组 (ECOG)/美国放射成像学院 (ACRIN) E2805（ASSURE）试验——该试验评估了舒尼替尼或索拉非尼对比安慰剂用于术后高危肾癌患者的辅助治疗。
通过对418例患者的血浆分析发现，较高的KIM-1水平与疾病复发相关。另一项针对两个独立围手术期肾癌队列的研究也证实了KIM-1的预后价值：KIM-1水平升高与恶性病理特征、更差的无转移生存期以及更高的死亡风险相关。最后，在评估阿替利珠单抗辅助治疗用于术后中高危ccRCC或肉瘤样肾癌（sRCC）的IMmotion010研究中，KIM-1同样显示出显著的预后能力——肾切除术后高KIM-1水平与更短的无病生存期（DFS）相关。
尽管阿替利珠单抗辅助治疗未使意向治疗人群获益，但在KIM-1高表达人群中，其DFS相较于安慰剂有所改善（风险比HR=0.72，95%置信区间0.52-0.99）。因此，KIM-1正逐渐成为一种独特的、极具前景的预后及预测生物标志物，尤其适用于ccRCC和乳头状肾细胞癌 （pRCC） 。
总结
在过去的二十年间，RCC的治疗手段显著拓展，总体生存率也大幅提升。然而，由于缺乏临床可操作的预后和/或预测性生物标志物，治疗手段的应用存在盲目性，导致许多患者接受了过度治疗。新兴技术正在推动ccRCC生物标志物的发展。下一步的关键在于开展基于生物标志物的前瞻性试验，包括随机试验。这需要患者、研究人员、监管机构和赞助商的大量投入。其中，最有前景的新兴生物标志物应优先考虑，例如GESs、KIM-1和ctDNA。总体而言，将RCC生物标志物纳入临床实践有望改善患者预后，缩小标准治疗与精准肿瘤学之间的差距。充分利用方法学和分析技术的不断进步并开展前瞻性研究，将是释放这些生物标志物全部潜力并改善RCC患者临床结果的关键。参考文献
1.Mackenzie B McKinnon,et al.Biomarker-informed care for patients with renal cell carcinoma.Nat Cancer. 2025 Apr;6(4):573-583.
编辑：Lya
审校：Lya
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
